前言概述

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學(xué)科新知聚焦業(yè)內(nèi)權(quán)威專家，從學(xué)科發(fā)展的高度全面梳理、深入解讀腫瘤醫(yī)學(xué)各領(lǐng)域的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀與進展，為醫(yī)護以及科研人員立體勾勒惡性腫瘤領(lǐng)域的最新研究進展，賦能臨床科研和學(xué)術(shù)推廣，為醫(yī)學(xué)研究者搭建一個共享知識、交流經(jīng)驗的平臺，推動腫瘤醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的國際化合作與發(fā)展。

本期學(xué)科新知分享的是河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院暨河北省腫瘤醫(yī)院劉海生教授對淋巴瘤心臟并發(fā)癥的監(jiān)測與多學(xué)科協(xié)作管理進展的精彩解讀。

在可治愈性癌癥中，患者的長期生存不僅取決于惡性腫瘤的成功治療，還取決于治療相關(guān)毒性風(fēng)險的評估與監(jiān)控，其中心臟毒性尤其引人關(guān)注。流行病學(xué)的數(shù)據(jù)顯示[1]：在霍奇金淋巴瘤中，治療晚期的心臟并發(fā)癥不僅影響患者的生活質(zhì)量，而且已經(jīng)成為治療晚期患者死亡的主要原因之一，甚至超過疾病本身導(dǎo)致的死亡。

此外，老年人群在淋巴瘤患者中所占的比例越來越大，這些患者常合并諸如冠心病、高血壓等心臟疾病，或是合并高血脂、糖尿病等高危因素。在這些患者中，如何準確評估心臟危險因素、規(guī)范化實施治療方案以使患者獲得最大的治愈機會，也是臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點。

盡管目前臨床對化療和放療相關(guān)心血管毒性的認識有了長足的進步，但隨著越來越多具有潛在心臟毒性的新藥引入淋巴瘤的治療，治療相關(guān)的心臟毒性亟需統(tǒng)一的多學(xué)科規(guī)范管理。本文將回顧淋巴瘤心臟并發(fā)癥的多學(xué)科診療進展，展望未來臨床探索方向，共同推進中國淋巴瘤臨床治療事業(yè)的發(fā)展。

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腫瘤心臟病概述

惡性腫瘤與心血管疾病關(guān)系密切，兩者有著諸多共同的危險因素和生物學(xué)機制，比如高齡、肥胖、飲食習(xí)慣以及生活方式等。而在老齡化社會，心血管病高發(fā)人群同時也是腫瘤高發(fā)人群。很多類型的腫瘤經(jīng)過治療，將逐漸以一種慢性病的模式長期存在，在長期癌癥幸存者中合并心血管疾病者死亡風(fēng)險最高，預(yù)后最差[2]。

多項研究表明，心臟死亡率是長期HL幸存者死亡的主要非惡性原因。據(jù)報道，HL胸部照射后出現(xiàn)多種心臟并發(fā)癥，包括心包疾病、心肌病、傳導(dǎo)缺陷、瓣膜缺陷和冠狀動脈疾病。其中，冠狀動脈疾病（CAD）是最危及生命的心臟并發(fā)癥。與正常人群相比，HL胸部照射后CAD風(fēng)險增加三到五倍，這一風(fēng)險在治療十年后達到峰值，并可持續(xù)超過25年。霍奇金淋巴瘤治療后冠狀動脈疾病的風(fēng)險與輻射劑量有關(guān)[3]。

霍奇金淋巴瘤的胸部放射治療與心臟并發(fā)癥之間的關(guān)聯(lián)在最早由Dollinger等人首次報道。從那時起，已經(jīng)有幾項研究將心臟放療劑量與心臟發(fā)病率和死亡率風(fēng)險聯(lián)系起來。減少心臟暴露的三種主要策略包括在治療周期內(nèi)遞減輻射劑量、減少輻射場體積以及使用現(xiàn)代放療技術(shù)如調(diào)強放療和質(zhì)子束治療[4]。

在聯(lián)合治療時代，在縱隔照射中加入基于多柔比星的化療會額外增加患心臟病的風(fēng)險。與單獨接受放療的患者相比，盡管聯(lián)合治療期間使用的輻射劑量較低，但在接受基于多柔比星的化療和縱隔照射的患者中，心臟住院的風(fēng)險增加。另有數(shù)據(jù)顯示，在沒有縱隔照射的情況下，基于多柔比星的治療會單獨增加心臟死亡風(fēng)險。傳統(tǒng)的心臟危險因素，包括高脂血癥、高血壓、糖尿病和吸煙，也會增加霍奇金淋巴瘤后發(fā)生治療相關(guān)心臟病的風(fēng)險。既往患有心臟病的霍奇金淋巴瘤患者在縱隔照射后發(fā)生心臟疾病的風(fēng)險特別高，需要住院治療[3]。

2021年，一項前瞻性隊列研究結(jié)果公布，總結(jié)了蒽環(huán)類藥物治療、心血管危險因素和現(xiàn)代治療時代新診斷淋巴瘤患者隊列中心血管疾病的累積發(fā)病率。該研究從2002年到2015年納入新診斷的淋巴瘤患者（>18歲）。研究心血管疾病包括包括充血性心力衰竭（CHF）、急性冠脈綜合征（ACS）、瓣膜性心臟病（VHD）和心律失常。CVD的累積發(fā)病率是以死亡為競爭風(fēng)險的模型來計算的。在排除淋巴瘤診斷時普遍存在的CVD后，該研究包括3063名患者，中位年齡為59歲（范圍18-95）。10年CVD累積發(fā)生率為10.7%（95% CI：9.5%~12.1%）。在多變量分析中，年齡增加（HR=1.05/年，P<0.001）、男性（HR=1.36，P=0.02）、當前吸煙者（HR=2.10，P<0.001）、BMI>30 kg/m2（HR=1.45，P=0.01）和任何蒽環(huán)類藥物治療（HR=1.57，P<0.001）均與CVD風(fēng)險顯著相關(guān)。蒽環(huán)類藥物與CHF（HR=2.71，P<0.001）和心律失常（HR=1.61，P<0.01）的風(fēng)險增加相關(guān)，但與VHD（HR=0.84，P=0.58）或ACS（HR=1.32，P=0.24）的風(fēng)險增加無關(guān)。即使在現(xiàn)代治療時代，心血管疾病在淋巴瘤幸存者中仍然很常見，需要采取預(yù)防措施來解決治療和心血管疾病的危險因素[5]。

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抗腫瘤藥物的心血管并發(fā)癥分類：

在日常臨床工作中，人們比較關(guān)注的是抗腫瘤藥物導(dǎo)致的心肌功能障礙與心力衰竭。抗腫瘤藥物還可以導(dǎo)致冠心病、瓣膜病、心律失常、高血壓、血栓栓塞性疾病、外周血管疾病與卒中、肺動脈高壓以及心包疾病等多種心血管疾病。

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腫瘤治療相關(guān)心臟毒性分型

臨床上主要分為兩型：

1、Ⅰ型心臟毒性：多伴有不可逆的心肌損傷，呈劑量依賴性，更易導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生，見于傳統(tǒng)化療藥物如蒽環(huán)類、烷化劑。

2、Ⅱ型心臟毒性：可導(dǎo)致心肌收縮力的暫時性喪失，但無超微結(jié)構(gòu)異常，呈非劑量依賴性，多為可逆性，多見于曲妥珠單抗治療后。

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常見化療藥物心血管毒性及機制

1、蒽環(huán)類藥物是治療淋巴瘤的基石性藥物，其毒性機制主要包括氧自由基引起DNA損傷、鐵代謝和鈣信號的變化、心肌細胞受損等。其主要的臨床表現(xiàn)包括心力衰竭和冠狀動脈疾病、心動過緩、竇性心動過速、房室傳導(dǎo)阻滯、心房顫動、室上性心動過速、室性心動過速、心室顫動、急性心肌炎等等。

2、烷化劑也是臨床常用化療藥物，包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和馬法蘭等，這些藥物可以直接引起內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、線粒體損傷等，從而導(dǎo)致心力衰竭、心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、心房顫動、室上性心動過速、室性心動過速、肺靜脈阻塞性疾病、急性心包炎、冠狀動脈疾病、缺血性卒中等。

3、吉西他濱、阿糖胞苷等抗代謝藥物可以導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能障礙、一氧化氮釋放減少、內(nèi)皮素增加、血小板聚集和纖維蛋白形成、冠狀動脈痙攣、心肌缺血、血栓性微血管病等，患者可以出現(xiàn)心肌梗死、心肌病、心律失常、心源性休克、心包疾病、高血壓等心臟并發(fā)癥。

4、利妥昔等抗CD20單克隆抗體已經(jīng)成為B細胞淋巴瘤的重要治療藥物，它可以通過細胞因子釋放增多、白細胞介素激活、交感神經(jīng)過度激活、微血管功能障礙等機制導(dǎo)致心臟不良反應(yīng)，患者可以出現(xiàn)心力衰竭、冠狀動脈疾病、心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、房顫室性心動過速、室顫等。

5、伊布替尼等BTK抑制劑可以通過抑制心肌磷脂酰肌醇3激酶-絲氨酸蘇氨酸激酶通路、心房纖維化、鈣處理失調(diào)等多種機制，導(dǎo)致心房顫動、室性心律失常等多種心臟并發(fā)癥。

6、卡非佐米蛋白酶體抑制劑可以使內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性和一氧化氮水平下降、血管舒張功能受損、內(nèi)皮功能紊亂、氧化應(yīng)激對血管平滑肌的不良影響、斑塊不穩(wěn)定，進一步可以導(dǎo)致心力衰竭、冠狀動脈疾病、室性心動過速、室顫、高血壓、肺動脈高壓等。

7、免疫檢查點抑制劑發(fā)生心臟毒性的機制主要是腫瘤和心肌細胞之間的共同抗原、自身抗體水平增加、炎性細胞因子水平增加、補體介導(dǎo)的炎癥增加，可以導(dǎo)致心肌炎、心包炎、擴張型心肌病等。

8、沙利度胺、來那度胺等免疫調(diào)節(jié)劑可以導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能損傷和功能異常、高凝狀態(tài)，進一步導(dǎo)致血栓栓塞、冠狀動脈疾病等。

9、地塞米松、潑尼松等皮質(zhì)激素可以導(dǎo)致水鈉潴留、血管反應(yīng)性改變，進一步導(dǎo)致高血壓等并發(fā)癥。

10、放射治療仍舊是目前淋巴瘤治療的重要手段之一，可以導(dǎo)致心肌細胞氧化應(yīng)激和代謝異常、冠狀動脈微循環(huán)改變、瓣膜和心包炎癥及纖維化壓力感受器功能障礙，進而導(dǎo)致心律失常、心肌病、動脈血管疾病、肺動脈疾病、高血壓、心包疾病、瓣膜性心臟病等等。

2

淋巴瘤診療過程中心臟危險因素的多學(xué)科管理

（一）管理對象：主要包括以下幾個方面：

1、注意腫瘤和心血管疾病共同的危險因素，包括肥胖、代謝綜合征（高血糖、脂質(zhì)代謝紊亂）、不良生活習(xí)慣（煙草、過多酒精攝入、過量鹽攝入、久坐少動）。

2、關(guān)注腫瘤合并心血管疾病，主要包括高血壓、冠狀動脈疾病、血栓栓塞性疾病、心律失常及肺動脈高壓等。

3、關(guān)注抗腫瘤治療引起的心血管毒性，尤其是蒽環(huán)類藥物引起心臟收縮功能不全。

（二）管理原則：強調(diào)早期篩查，早期預(yù)警，及時干預(yù)。

對于早期出現(xiàn)的心臟毒性應(yīng)及時給予合理干預(yù)，此時患者射血分數(shù)的下降完全或部分可逆，越早發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，射血分數(shù)可逆的患者比例越高。

（三）腫瘤患者心血管不良事件的監(jiān)測和管理，主要包括以下幾個方面：

1、強調(diào)治療前的基線篩查和危險分層。主要包括病史采集、體格檢查、心肌標志物監(jiān)測、心電圖、超聲心動圖。

（1）對于LVEF＜40%的患者，需要進行抗心力衰竭治療，同時MDT團隊權(quán)衡是否抗腫瘤治療；

（2）對于LVEF介于40%-50%的患者，在MDT團隊指導(dǎo)下進行一線治療或選擇低心臟毒性替代方案，并定期監(jiān)測心臟生物標志物、心電圖、GLS（左心室總體縱向應(yīng)變）、LVEF。同時進行心臟保護治療。

（3）對于LVEF＞50%的患者，啟動抗腫瘤治療，并定期監(jiān)測心臟生物標志物、心電圖、GLS、LVEF。

2、治療過程中的定期監(jiān)測：其中實驗室心肌標志物包括心肌酶、肌鈣蛋白、NT-proBNP、肌酸激酶；影像學(xué)檢查包括心電圖、超聲心動圖、心臟磁共振以及核素心肌顯像。同時，還要定期進行心臟評估，主要包括左室射血分數(shù)、心肌標志物。

（1）LVEF絕對值下降≥10%，且＜50%時，暫停抗腫瘤治療，并進行心臟保護治療。

（2）LVEF下降≥10%，且≥50%或GLS下降≥15%，可在心臟保護治療基礎(chǔ)上繼續(xù)抗腫瘤治療。

（3）LVEF下降＜10%且＜50%，則進行心臟保護，并由腫瘤心臟病團隊決定是否繼續(xù)抗腫瘤治療。

3、治療后要進行長期隨訪：一般是每6~12個月隨訪一次，隨訪內(nèi)容包括心肌標志物，心電圖，超聲心動圖等。

參考文獻

[1]中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會, 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會, 中國霍奇金淋巴瘤工作組. 中國霍奇金淋巴瘤的診斷與治療指南（2022年版） 中華血液學(xué)雜志, 2022, 43(9) : 705-715.

[2]樊代明. 中國抗癌協(xié)會. 中國腫瘤整合診治指南(CACA), 2022.

[3]Andrea K. Ng et al., Long-Term Complications of Lymphoma and Its Treatment. JCO 29, 1885-1892(2011).

[4]Maja V. Maraldo et al., Minimizing Cardiac Risks With Contemporary Radiation Therapy for Hodgkin Lymphoma. JCO 34, 208-210(2016).

[5]Boddicker NJ, Larson MC, Castellino A, et al. Anthracycline treatment, cardiovascular risk factors and the cumulative incidence of cardiovascular disease in a cohort of newly diagnosed lymphoma patients from the modern treatment era. Am J Hematol. 2021;96(8):979-988.

來源: CACA前沿