出品：科普中國

作者：Denovo團隊

監(jiān)制：中國科普博覽

編者按：為解碼生命科學最新奧秘，科普中國前沿科技項目推出“生命新知”系列文章，精選生命科學領域前沿成果，第一時間用通俗語言進行解讀。讓我們深入生命世界，探索無限可能。

諾貝爾獎獲得者、著名物理學家理查德·費曼曾經說過這么一句話，“What I cannot create, I do not understand”，意思就是，我不能創(chuàng)造的東西，我就無法理解。

這個觀點同樣適用于對生命的理解。

只有當我們能夠去創(chuàng)造生命的時候，才可能真正理解生命的本質，這也是生命科學領域研究一直想要做到的事。

那么，我們該如何去創(chuàng)造生命？生命科學領域中的一個基本規(guī)則是“中心法則”，即遺傳信息可以從DNA復制自身，同時也可以傳遞給RNA，并由RNA傳遞給蛋白質，完成遺傳信息的轉錄和翻譯過程，這個過程就是創(chuàng)造生命的過程。因此從理論上說，只要我們能夠創(chuàng)造出DNA，就有可能實現(xiàn)人工創(chuàng)造生命，進而深入理解生命的本質。

人類的“人造生命”發(fā)展史

人造生命是指從其他生命體中提取基因，建立新的人工染色體，隨后將其轉入已被剔除了遺傳物質的細胞中，最終由這些人工染色體控制這個細胞，發(fā)育變成新的生命體。

人造生命的發(fā)展歷程雖然較短，卻充滿著創(chuàng)新和突破。1953年，沃森和克里克提出了著名的DNA雙螺旋結構模型，從此開啟了分子生物學時代。到了20世紀70年代，赫伯特·博耶和斯坦利·科恩分別實現(xiàn)了限制性內切酶對雙鏈DNA的剪切，以及質粒DNA到大腸桿菌的轉入，這兩項創(chuàng)新成果不僅標志著基因工程的誕生。隨后，桑格發(fā)明的DNA測序技術實現(xiàn)了DNA序列的精確“閱讀”。接著，保羅·伯格和沃爾特·吉爾伯特通過開發(fā)分子克隆技術，進一步促進了重組DNA技術的發(fā)展。

這些突破性的技術都為人造生命的研究奠定了重要基礎。

其中，2010年5月由美國生物學家克雷格·文特爾團隊取得的成就標志著人造生命領域的一次重大突破。他們在實驗室中通過化學合成了一整個基因組，隨后將這個合成基因組植入到一個空細胞中。這個細胞隨后根據(jù)植入的基因指令開始自我復制和增殖，最終形成新的細胞。

盡管有些科學家持有保留意見，認為文特爾的成果只是以一個自然的、先前存在的殘留細胞為基礎的，并沒有創(chuàng)造出真正的生命，但他的實驗仍然證明了人造基因組可以為細胞提供動力，這為未來真正的人造生命提供了重要的啟示。

人造生命的科學狂人：克雷格·文特

提到人造生命，就不得不提這一領域的泰斗、科學狂人——克雷格·文特。他是美國著名的生物學家和企業(yè)家，以在科學界的重大成就而聞名。他的成就包括“一人單挑六國科學家，完成人類基因組計劃”和“制造新生物”，這兩項工作都是震撼全世界科學界的突破。

“科學狂人”克雷格·文特

（圖片來源：克雷格·文特研究所官網主頁）

20世紀90年代，由美國、英國、法國、德國、日本和中國等6個國家的頂級科學家共同參與人類基因組計劃，預計花費30億美元來完成人類基因組測序。然而，當時間和花費過半時，他們卻僅完成了3%的測序工作。

與此同時，克雷格·文特成立了塞萊拉基因公司，一個私營性質的基因研究機構，開發(fā)了如“霰彈槍”的新型測序技術，并迅速追上了多國合作小組的進度。后來，克雷格·文特與六國科學家合作，于2001年初成功完成了人類基因組草圖。

在人類基因組計劃完成后，克雷格·文特很快就有了新的理想，這個理想可能是生命科學的終極目標：創(chuàng)造新的生命形式。克雷格·文特計劃利用DNA小片段，合成新的基因組，并將其轉入已經被剔除了本身基因組的細菌之中，觀察這微小的細菌能否進行新陳代謝和繁殖。

經過研究團隊十幾年不懈的努力，耗資超過4000萬美元，克雷格·文特研究團隊終于在2010年創(chuàng)造出全新的細菌。克雷格·文特認為，“這是地球上第一個，父母是電腦卻可以進行自我復制的物種。”

目前，克雷格·文特又展開了一系列新的研究，他把自己的游艇改裝成研究船，帶領團隊成員遠征百慕大群島附近的馬尾藻海，希望就地取材，繪制出該海域生態(tài)系統(tǒng)中所有微生物的基因組圖譜。克雷格·文特的終極目標是利用海洋中尋找到的基因，設計出全新的生命形式。這些生命將具備捕獲二氧化碳、遏制溫室效應的能力，還能清理核廢料，并產生大量氫原子。這項全新生命形式的發(fā)展將有望改變全球能源經濟的現(xiàn)狀。

克雷格·文特的研究旅程從人類基因組測序，到人工合成細菌，再到從海洋中尋找有益基因以設計全新生命，始終貫穿一個主線：從基因到生命。無論是認識基因、合成基因，或是尋找新基因，克雷格·文特所有研究都是為創(chuàng)造生命繪制藍圖，最終實現(xiàn)人造生命的使命，回答了“科學真的可以創(chuàng)造生命”這一重要命題。

酵母人工染色體合成的突破之路

細菌和酵母分別是原核和真核生物的典型代表，能夠合成這兩者的基因組，就能為合成生命奠定重要的理論基礎，豐富人造生命的知識儲備。作為原核生物的細菌，科學家合成其基因組并創(chuàng)造全新的生命尚且花費了十幾年的時間。那么作為真核生物的酵母，其基因組有16條染色體，合成的復雜性和難度可想而知。

為此，國際上發(fā)起了酵母基因組合成計劃（Sc2.0），這是人類首次嘗試對真核生物的基因組進行從頭設計合成，旨在重新設計并合成釀酒酵母全部16條染色體。該項目于2011年啟動，由來自中國、美國、英國、新加坡、澳大利亞等國的超過200位科學家共同參與。

研究人員在從頭合成酵母基因組序列的過程中面臨了諸多挑戰(zhàn)。由于酵母基因組中存在大量重復序列，他們去除了轉座子和重復元件，并重新編碼終止密碼子。同時，研究人員對基因序列進行了堿基刪除、插入和替換的工作，確保合成菌株與天然菌株的表型相同的同時，也保證了基因組的穩(wěn)定性。

2017年《Science》封面展示的酵母基因組結構模型，其中金色代表已經完成全合成的染色體；白色代表天然染色體

（圖片來源：《Science》官網）

根據(jù)以上原則和標準，2014年，紐約大學的Jef Boeke教授領銜的研究團隊成功創(chuàng)建出了第一條人工酵母染色體——最小的3號染色體。這一成果開啟了真核生物基因組合成的先河。

到2017年，Sc2.0團隊完成了人工合成酵母基因組16條染色體中的5條，其中4條由中國科學家完成。具體來說，天津大學元英進院士團隊負責了5號和10號染色體的合成；清華大學戴俊彪研究員團隊負責12號染色體的設計合成；華大基因楊煥明院士團隊負責酵母2號染色體的從頭設計與全合成。

到了2023年，Sc2.0計劃迎來新的里程碑式突破，華大基因沈玥研究員團隊完成酵母7號和13號染色體的從頭設計與全合成，以及tRNA新染色體的構建。這標志著酵母的全部16條染色體的合成工作已圓滿完成。此外，該團隊還成功構建了一種包含50%合成DNA的酵母菌株，這種酵母菌株不僅能夠活躍增殖，還展現(xiàn)了正常的細胞形態(tài)、長度和形狀。

2023年《Cell》發(fā)表文章描述了酵母染色體的整合過程：將含有不同合成染色體的酵母細胞進行雜交，在后代中尋找攜帶兩條合成染色體的個體，經過漫長的雜交過程，科學家們逐漸將他們先前合成的所有染色體（6條完整染色體和1條染色體臂）整合到同一個細胞中

（圖片來源：參考文獻[5]）

參與酵母基因組合成計劃的中國科學家代表，從左到右依次為：李炳志、戴俊彪、楊煥明、元英進、沈玥

（圖片來源：人民日報）

人造細胞再升級：逼近真實活細胞

人工合成細菌和酵母主要解決基因組合成的問題，然而活細胞執(zhí)行功能主要還是依靠蛋白質。2024年4月23日，美國科學家在《自然·化學》《Nature Chemistry》雜志上發(fā)表了一項最新研究成果，他們通過操縱DNA和蛋白質，創(chuàng)造出類似人體細胞的人造細胞，這一成果對再生醫(yī)學、藥物輸送和診斷工具等領域具有重要意義。

細胞支架是細胞內部的重要支架結構，由一系列動態(tài)聚合物組成，在細胞分裂、運動和形態(tài)形成等關鍵過程中發(fā)揮著重要作用，沒有細胞支架，細胞的結構和功能都會受影響。天然細胞的細胞支架結構復雜，具有可重構性，能夠在不同位置組裝并動態(tài)調節(jié)自身的結構和力學性能。肽是一種很有前景的人工細胞骨架構建材料。當前，科研工作者廣泛研究了通過合理設計肽，使其自組裝成各種結構。然而，能夠在細胞模擬限制環(huán)境下實現(xiàn)基于肽的系統(tǒng)還十分有限。

細胞和組織的主要成分是蛋白質，這些蛋白質對細胞支架的形成起著不可或缺的作用。通常來說，DNA不會出現(xiàn)在細胞支架內，但這項研究中的研究人員對DNA序列進行重編程，使其成為一種“建筑材料”，與蛋白質元件——肽結合在一起，形成能夠改變形狀并對周圍環(huán)境作出反應的新型細胞支架，這對人造細胞來說，是一個新的思路。

實際上，對DNA進行重編程并非首次出現(xiàn)。在2023年發(fā)表于《自然·通訊》的一項研究中，研究人員證明了五個寡核苷酸（DNA）可以退火成納米管或纖維，其可調整的厚度和長度跨越四個數(shù)量級。這些結構被整合到細胞樣囊泡內，并被包裹在囊泡的外部——作為細胞支架發(fā)揮作用。DNA重編程策略可以用于合成細胞和組織的自下而上設計，以及醫(yī)學智能材料設備的生成。

對DNA重新編程意味著科學家可創(chuàng)造具有特定功能的新細胞，甚至可以微調細胞對外部壓力的反應。雖然活細胞比合成細胞更復雜，但它們也更容易受到如高溫等惡劣環(huán)境的影響，而合成細胞即使在50℃下都很穩(wěn)定，這就為在不適合人類生活的環(huán)境中制造細胞開辟了可能性。

合成細胞可以裝載幾乎任何藥物分子，通過添加微小的磁性顆粒并使用體外的磁鐵進行精確引導，做到以高劑量靶向小區(qū)域而不影響身體的其他部位，例如在癌癥治療中，用合成細胞裝載抗癌藥物，可以提高藥物有效性，并顯著減少對其他部位細胞的潛在傷害。

研究團隊表示，這項研究有助于人類理解生命。合成細胞技術不僅讓科學家能夠“復制”大自然的功能，還有望給生物技術和再生醫(yī)學等領域帶來重大變革。

利用肽-DNA納米技術構建合成的細胞支架

（圖片來源：參考文獻[6]）

結語

人造生命的研究是人類理解生命的重要途徑，目前，科學家已經實現(xiàn)了人工合成細菌、半合成酵母以及更像活細胞功能的人工細胞。這不僅推動了生命科學領域的發(fā)展，更在不斷創(chuàng)造復雜新生命的同時，為再生醫(yī)學的發(fā)展做出重要貢獻。

或許在不久的將來，人類可以人工合成健康的器官組織細胞，替換受損或病變組織，從而延長人類的健康壽命。這不僅體現(xiàn)了科學技術的進步，更標志著我們對生命本質理解的進一步深化。

參考文獻：

1.Gibson et al. Complete Chemical Synthesis, Assembly, and Cloning of a Mycoplasma genitalium Genome. Science, 2008, 319(5867): 1215-1220.

2.Gibson et al. Creation of a Bacterial Cell Controlled by a Chemically Synthesized Genome. Science, 2010, 329(5987): 52-56.

3.Xie et al. “Perfect” designer chromosome V and behavior of a ring derivative. Science, 2017, 355, eaaf4704

4.Schindler et al. Design, Construction, and Functional Characterization of a tRNA Neochromosome in Yeast. Cell, 2023. DOI: 10.1016/j.cell.2023.10.015

5.Zhao et al. Debugging and consolidating multiple synthetic chromosomes reveals combinatorial genetic interactions. Cell, 2023, 186: 5220–5236

6.Daly et al. Designer peptide–DNA cytoskeletons regulate the function of synthetic cells. Nature Chemistry, 2024.

來源: 中國科普博覽

內容資源由項目單位提供