導(dǎo)讀

這兩年漸凍癥被我們廣泛熟知，蔡磊抗擊漸凍癥的故事更是打動了每一個人，同時也讓我們認識到漸凍癥的可怕。縱然他嘗試了諸多療法，組建實驗室，讀論文，甚至發(fā)起藥物研究，但依舊沒有找到攻克漸凍癥的良方。

此次，我們邀請到了漸凍癥領(lǐng)域的專家、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院副主任醫(yī)師蔣海山教授，由他幫助我們理解漸凍癥是如何一步步禁錮生命？漸凍癥的治療為何如此困難？現(xiàn)有的治療和康復(fù)手段有哪些？

蔣老師擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)肌肉病學(xué)組委員、中國研究型醫(yī)院學(xué)會神經(jīng)科學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員等職務(wù)，他在漸凍癥研究方面有著豐富的經(jīng)驗。

蔣海山（南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院副主任醫(yī)師）| 嘉賓

葉水送 | 采訪

運動神經(jīng)元疾病的分類

問：漸凍癥是一類運動神經(jīng)元疾病。您能科普一下我們常見的運動神經(jīng)元疾病有哪些？

蔣海山：一般來說，我們常見的運動神經(jīng)病分了很多種。其中最常見的亞型叫“肌萎縮側(cè)索硬化”。肌萎縮指的是下運動神經(jīng)元改變，而側(cè)索硬化一般指的是上運動神經(jīng)元的改變，所以“肌萎縮側(cè)索硬化”意味著上下兩邊同時“受累”。

此外，有純粹的上運動神經(jīng)元受累，我們稱其為“原發(fā)性側(cè)索硬化”；有純粹的下運動神經(jīng)元受累，我們稱其為“進行性脊肌萎縮癥”；此外還有以腦干的運動神經(jīng)元受累的，我們稱之為“進行性延髓麻痹”。這是我們最常見的4大類型。

但實際上，還有很多進展比較緩慢的類型，比如常見的以頸段受累為主的（運動神經(jīng)元疾病），這類疾病發(fā)病1年以上都局限在頸段受累，我們稱其為“連枷臂綜合征”，還有超過1年以上以腰骶段受累為主、其他地方?jīng)]怎么累及的叫“連枷腿綜合征”。此外，還有一些很特殊的，比如以肢體的半側(cè)受累為主、超過1年以上都局限于半側(cè)的Mills綜合征等。

問：相對于其他運動神經(jīng)元疾病，漸凍癥和這些其他的運動神經(jīng)元疾病有哪些不一樣？

蔣海山：實際上，漸凍癥是整個運動神經(jīng)元疾病的總稱，最早的時候，這個稱謂的命名在各個地區(qū)是不同的。漸凍癥這一說法最早不是在我們大陸地區(qū)的稱呼，而是由中國臺灣地區(qū)最先命名這種疾病為“漸凍癥”，但是由于這種說法很形象，所以慢慢被大家所接受。

最早，我們稱呼這種疾病為運動神經(jīng)元病，但是運動神經(jīng)元病這一說法比較專業(yè)，并且不夠形象，相反“漸凍癥”則非常的形象，所以說運動神經(jīng)元病有許多稱謂，漸凍癥只是它其中的一個稱謂而已。

漸凍癥發(fā)病原因及致病基因

問：漸凍癥的發(fā)病原因是不是也有一些不一樣？

蔣海山：漸凍癥的發(fā)病原因其實分了很多種，主要分為兩大類：第一大類，是家族性的（fALS）——家族性肌萎縮側(cè)索硬化，或者可以稱為家族性運動神經(jīng)元病；還有一大類叫做散發(fā)性運動神經(jīng)元病（sALS）。

目前，我們國內(nèi)較早有關(guān)該疾病的研究論文是華西醫(yī)院的商慧芳教授做的一個流調(diào)：研究顯示，散發(fā)性運動神經(jīng)元病患者有基因突變占比大概在11.1%，有家族性病史的基因突變比例大約是55%，這意味著即便你有漸凍癥家族史，也不一定能篩出基因，即便是散發(fā)性的病人，也一樣有11.1%的可能篩出基因突變。

在很多年以前，我們中心就開始采用全外測序的方式來進行檢測。實際上我們發(fā)現(xiàn)，有家族史的人，基因突變可達到80%或者90%以上，還有一些特殊突變，比如說我們曾發(fā)現(xiàn)有一個家族通過全外測序找不到、但是后來發(fā)現(xiàn)一個可疑的基因，我們也在做一些相關(guān)的驗證。但是對于散發(fā)性的病人來說，通過我們現(xiàn)有的數(shù)據(jù)得知，40%的人都有基因突變。

問：蔣老師，您能不能介紹一下常見的引起漸凍癥的基因有哪一些？

蔣海山：目前常見的引起漸凍癥的基因，首要的是SOD1基因。但是我們最早發(fā)現(xiàn)的，其實是一些其他的基因突變。我們國內(nèi)有不同的專家、老師們都寫過關(guān)于基因突變的流調(diào)文章。我們發(fā)現(xiàn)，或許是由于地域的差異，每個地方的基因突變可能不太一樣。

比如說在南部地區(qū)，SETX基因相對來說比較常見一點。在我們中心，像NEK1、TBK1、SQSTM1、TARDBP的基因突變是非常多的，這個在其他很多地方并不常見。總體上來說，在全世界范圍內(nèi)可能排在第一位的還是SOD1基因突變，這可能是全世界范圍內(nèi)最常見的基因突變。

問：您能介紹一下散發(fā)型的這些病例嗎？它是由哪些原因所引起，是否也是與基因有關(guān)系，還是說跟后天的環(huán)境、跟我們的飲食生活習(xí)慣有關(guān)系？

蔣海山：實際上，即便運動神經(jīng)元病有基因突變（的影響），它也會受到環(huán)境等多因素的影響。我們發(fā)現(xiàn)最近運動神經(jīng)元病在新冠之后，發(fā)病率顯著提高。

散發(fā)型漸凍癥患者可能面臨多種誘因，包括應(yīng)激感染、焦慮、抑郁等。因此，長期的焦慮可能引起一系列相應(yīng)的生理變化，進而誘發(fā)體內(nèi)發(fā)生變化。我們認為，目前漸凍癥主要的始動因素是炎癥，這種炎癥不僅僅是感染引起的，也可能是其他因素，比如新冠感染后或者長期精神壓力過大等。這些因素可能誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生一種炎性反應(yīng)，進而導(dǎo)致蛋白質(zhì)的變性，最終形成漸凍癥。

漸凍癥的發(fā)病機制非常復(fù)雜，既包括我們常見的基因如SOD1等，還有一些散發(fā)性的未知基因，以及環(huán)境因素與基因的相互作用，這樣的復(fù)雜性導(dǎo)致了不同病例的出現(xiàn)。

漸凍癥如何讓人喪失行動能力

問：漸凍癥也被稱為是一種慢性、進行性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。您能科普一下它是如何通過神經(jīng)病變進而影響到我們的肌肉能力、直至患者最后無法行動的嗎？

蔣海山：實際上，這主要涉及到我們的運動單位是如何形成的問題。首先，我們有神經(jīng)元，神經(jīng)元形成的指令通過神經(jīng)傳導(dǎo)，將信號傳遞到神經(jīng)肌肉接頭，然后作用于肌肉，這構(gòu)成了整個運動單位的過程。

當(dāng)神經(jīng)元發(fā)生變性，即“最高司令部”出了問題后，它就無法產(chǎn)生指令，從而導(dǎo)致神經(jīng)元以下直達肌肉的部分，例如神經(jīng)根、軸索、神經(jīng)肌肉接頭，都會發(fā)生相應(yīng)病變。因此，我們在進行肌電圖檢查的時候可以觀察到運動神經(jīng)元病患者出現(xiàn)運動神經(jīng)CMAP波幅進行性下降的改變。

隨著病變的發(fā)展，神經(jīng)元變性向下進行，也會導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭的改變。我們通常在進行神經(jīng)肌肉接頭成像時可以觀察到類似于篩孔篩板的變性，這也是運動神經(jīng)元病的繼發(fā)改變。之前協(xié)和醫(yī)院的崔麗英老師專門報導(dǎo)了運動神經(jīng)元病患者在進行重復(fù)電刺激時出現(xiàn)的這種變化。與我們常見的神經(jīng)肌肉接觸疾病如重癥肌無力不同，重癥肌無力通常會出現(xiàn)回返波，因為它的本質(zhì)問題是囊泡或介質(zhì)減少，而運動神經(jīng)元篩板病不會呈現(xiàn)明顯的回轉(zhuǎn)波特征。

隨著病情進一步向下發(fā)展將涉及整個肌肉。如果肌肉失去了上位的支配，就會逐漸出現(xiàn)廢用性萎縮，然后肌肉會逐漸萎縮。此外，如果存在其他繼發(fā)性改變，如導(dǎo)致肌肉能量供應(yīng)不足、適應(yīng)量問題，也可能導(dǎo)致一些相關(guān)的病變。因此總體而言，運動神經(jīng)元的損壞是其根本原因，一旦受損，就會引發(fā)一系列病變。

對于為何我們要關(guān)注漸凍癥這類疾病，我想說的是，這是一種罕見但嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，對患者的生活質(zhì)量和家庭帶來了巨大的負擔(dān)。這不僅僅是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注點，也是社會各界應(yīng)當(dāng)關(guān)注的重要問題。

為何我們要關(guān)注漸凍癥？

問：目前，我國患病群體大概有多少？

蔣海山：我們國家現(xiàn)在缺乏豐富的流調(diào)數(shù)據(jù)。但是總體而言，患病率大概是2/100,000-4/100,000左右，每個人報道的數(shù)據(jù)也不太一樣。

因此，我們非常期待未來在國內(nèi)能夠形成一個完整的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。目前，這方面的工作需要進一步推進。從這個角度來看，按照4/100,000的比例來計算，我國可能有大約20-30萬的患者，這構(gòu)成了一個相當(dāng)龐大的群體。然而，由于這種疾病的兇險性，它被稱為“世界五大絕癥之首”，死亡率非常高，通常在3到5年之間。如果患者未經(jīng)過規(guī)范治療，生命可能會在短短的3到5年內(nèi)走到終點，因此這種情況下需要大量的護理跟進。

我們面臨一個嚴(yán)峻的事實，即患病率理論上應(yīng)該更高于發(fā)病率。然而，我們發(fā)現(xiàn)患病率和發(fā)病率差不多，這可能是由于每年新增的患者中有很多人在短時間內(nèi)走到了生命的終點，導(dǎo)致患病率和發(fā)病率相差不大。當(dāng)然，這個結(jié)論可能還需要更多流調(diào)數(shù)據(jù)的支持。雖然在我國，這種疾病的發(fā)病率相對較低，但由于我國人口基數(shù)較大，總體來說，患病群體仍然相當(dāng)龐大。

問：漸凍癥發(fā)病的年齡在我國大致是怎樣的呢？

蔣海山：漸凍癥發(fā)病主要看是家族性還是散發(fā)性。如果散發(fā)性的話，一般是五六十歲以上的群體患者相對多一點。如果是遺傳性的，就要看是哪個突變。最常見的四種早發(fā)性遺傳突變包括：SOD1、SETX、ALS2和FUS基因。早期發(fā)病的患者中，我接診過的最年幼的漸凍癥患者是1歲，他的突變基因是ALS2。相比之下，像SOD1基因通常在二三十歲或三四十歲左右發(fā)病，SETX基因則在青少年期10-19歲左右發(fā)病，F(xiàn)US基因發(fā)病年齡大致在二三十歲左右。

因此，漸凍癥的發(fā)病年齡與其病因密切相關(guān)。無論是基因突變的家族性病例，還是散發(fā)性病例，甚至是受到某些誘因影響的病例，都會對發(fā)病時間產(chǎn)生一定影響。

問：漸凍癥有沒有男女之分？

蔣海山：目前根據(jù)我們中心的數(shù)據(jù)觀察，男女患病比例差異不是特別大。雖然有一些文獻報道男性患者多，但我們中心的數(shù)據(jù)基本上沒有明顯的性別差異。

問：患者一般的生存期大概多長，是否跟他的發(fā)病原因有密切的關(guān)系？

蔣海山：不管是發(fā)病年齡還是疾病病程，都跟具體病因有密切相關(guān)性。每種病因是不一樣的，有的病因會進展得快一點。我們已知的像SOD1病人一旦啟動，進展相對比較快；有一些遺傳性因素，像SETX這個病因，進展相對較慢；一些獲得性的病因，有的時候要看病人的發(fā)病之后是不是受到積極干預(yù)，發(fā)病之后，焦慮、抑郁的情緒是否左右了他的整個治療的過程。另外，還有家族的支持程度等都是病人病程長短的重要干預(yù)因素。所以病程跟每個病人的這種處理可能也有一定的關(guān)聯(lián)，比如說你長期的焦慮、抑郁就可能是它的一個誘因。

另外，對于漸凍癥的治療，規(guī)范的治療方式可以延緩疾病的進程。一個典型的例子是著名物理學(xué)家霍金。在20多歲被診斷患有漸凍癥時，醫(yī)生曾告訴他最多只有一年的壽命，但霍金最終活到了76歲，延長了50年的壽命。

漸凍癥的最新研究進展

問：近年來，對于漸凍癥的研究有哪些進展和突破？

蔣海山：隨著越來越多的醫(yī)生和科研工作者的參與，漸凍癥領(lǐng)域的發(fā)展逐漸呈現(xiàn)清晰的輪廓。我們正在進行前期、中期和后期的準(zhǔn)備工作，涉及藥物引入、藥物機制研究以及發(fā)病機制的深入探討。與國內(nèi)杰出的專家們進行密切對接和合作，同時，當(dāng)前機制研究領(lǐng)域的迅猛發(fā)展，隨著越來越多的研究者加入，將推動該疾病領(lǐng)域的進一步拓展。我們要特別感謝蔡磊的重要推動作用。我們已經(jīng)做了大量相關(guān)工作，希望不辜負運動神經(jīng)元病患者的信任，并努力爭取早日攻克這個罕見的疾病。

問：您覺得最有希望的療法有哪些？

蔣海山：最有希望的療法有幾個方面：首先，患者早期剛開始出現(xiàn)明顯癥狀的時候，一些炎癥的修飾是比較有機會的。現(xiàn)在我們正在探索老藥新用，對病人早期的時候，甚至可以延緩疾病的發(fā)展。

另外，發(fā)病過程中可能會出現(xiàn)炎癥，誘發(fā)體內(nèi)蛋白質(zhì)折疊，繼而誘發(fā)級聯(lián)效應(yīng)。因此打斷這種級聯(lián)效應(yīng)的藥物治療也將會是非常重要的一個點。

除此之外，還有后期的遞送，這些治療也是我們覺得非常有希望的。

目前，我們也在做這方面的工作，但是具體的治療方式還是空白，很多的東西還沒有出成果。我們現(xiàn)在在做的藥物臨床試驗就是打斷級聯(lián)效應(yīng)中一個非常重要的靶點。但是能不能起作用，我們也在拭目以待。

本文為科普中國·星空計劃扶持作品

團隊/作者：深究科學(xué)

審核：繆中榮 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)介入中心主任

出品：中國科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

來源: 深究科學(xué)