文章來源：“BTIT俱樂部”公眾號

隨著社會老齡化的深入發展，與衰老相關的疾病成為醫學領域需要應對的重大挑戰。在此背景下，清華大學藥學院王建偉團隊的最新研究引起了廣泛關注，該研究聚焦于一種名為FUS的蛋白質，通過深入挖掘其異常相分離對造血干細胞衰老的影響，為解決衰老引發的一系列疾病提供了新的路徑。本文將介紹這一科研成果，同時深入探討其未來可能的臨床應用前景。

研究背景

人體組織的衰老往往始于干細胞的老化，而造血干細胞（Hematopoietic Stem Cell, HSC）的健康直接關系到機體血液系統和免疫系統的穩定。造血干細胞衰老可以引發免疫缺陷、慢性髓系白血病、心腦血管疾病和多種慢性炎癥疾病 (Dorshkind et al., 2009; Orkin and Zon, 2008)。因此，解析造血干細胞衰老的分子機制，能夠為理解人類生理性衰老奠定理論基礎，同時也為血液衰老相關疾病提供臨床指導。

目前，針對疾病發病機制的理解仍存在顯著的知識空缺，這極大限制了新治療方法的開拓。為了突破這一困境，科學家們引入了新的概念，以便更全面地描述和理解人類疾病背后復雜的機制。多項研究表明，**異常的蛋白質凝聚物與多種人類疾病存在關聯，**包括癌癥、神經退行性疾病以及傳染病等（Alberti and Dormann, 2019）。科學家通過對異常形式凝聚物驅動疾病發生機制的研究，為理解和對抗一些嚴重疾病提供了新的研究框架。

近年來，科學家們發現了一種廣泛存在于細胞內的生物學現象——相分離，這一現象在精確調控蛋白質的定位、反應和穩定性方面發揮著關鍵作用（Lyon et al., 2020; Woodruff et al., 2017）。研究發現，許多蛋白質通過“相分離”來執行其功能，以維持機體正常的生命活動。然而，當蛋白質的“相分離”出現異常時，可能導致功能的紊亂，從而引發機體的病變。盡管目前對于異常相分離與造血干細胞衰老之間的關聯和作用機制尚不清晰，但這一領域的研究正為揭開這一生物學謎團提供著新的方向和動力。

近日，清華大學藥學院王建偉團隊在 Blood 發表了題為Aging-disturbed FUS Phase Transition Impairs Hematopoietic Stem Cell by Altering Chromatin Structure的文章。清華大學藥學院王建偉教授、清華大學醫學院師明磊教授和張奇偉教授為共同通訊作者。團隊成員唐白雪、王新銘為共同第一作者。該研究以FUS（是一種蛋白質，與 RNA 結合并參與多種細胞過程）的異常相分離作為切入點，來探討其對造血干細胞的影響以及可能的生物學機制，闡述了異常相分離與血液系統衰老的因果關系。

研究過程和發現

研究實施過程中，該團隊系統性開展從FUS表達量對造血干細胞功能的標記作用，到FUS異常相分離調控三維基因組和轉錄譜的機制研究。研究發現，FUS的異常相分離與造血干細胞衰老緊密相連。具體而言，異常相分離導致FUS無法正確與染色質結合，使得造血干細胞的三維染色質結構變得混亂，關鍵基因的調控受到影響，最終導致造血干細胞呈現早衰表型。

這項研究不僅闡明了FUS相分離在造血干細胞衰老中的關鍵生物學功能，同時首次揭示了衰老造血干細胞三維基因組結構的變化，為生理性衰老染色質調控研究奠定理論基礎。

尤其值得注意的是，研究團隊發現，通過干預FUS的表達，可以有效逆轉衰老造血干細胞的功能，延緩血液系統的衰老。因此，干預異常相分離可能成為調控血液系統衰老以及治療與衰老相關的疾病的重要方法。這項研究也為延緩血液系統衰老和防治衰老相關血液疾病提供了有益的指導。

應用前景

這項研究不僅有助于深入了解衰老過程，為未來治療衰老相關疾病提供了希望。以下是該研究可能的未來臨床應用前景：

1.干預衰老造血干細胞功能

通過干預FUS的表達，研究團隊成功逆轉了衰老造血干細胞的功能。這一發現提供了新的治療思路，有望延緩或逆轉衰老造血干細胞功能下降。未來，這可能成為一種針對老年人群的干預手段，延緩衰老過程，提高機體免疫功能。

2.治療與衰老相關的疾病

由于造血干細胞衰老可能導致多種與衰老相關的疾病，該研究的結果為這些疾病的治療提供了新的方向。通過干預FUS相分離，有望干擾這些疾病的發展和進展，為患者提供更有效的治療手段。這可能包括免疫缺陷、慢性髓系白血病、心腦血管疾病和慢性炎癥疾病等。

3.個性化治療與臨床指導

研究結果的臨床應用還可能包括個性化治療和臨床指導。通過了解FUS相分離的具體作用，醫生可以更精準地干預造血干細胞的功能，為每位患者制定個性化的治療方案。這種精準醫療的方法將為未來醫療提供更多選擇，提高治療效果。

未來挑戰與展望

盡管這一研究結果令人振奮，但要將其成功地應用于臨床，還需要面臨一系列挑戰。其中包括大規模人群的驗證研究、安全性和有效性的進一步確認，以及潛在的治療方法的開發。研究團隊將繼續努力，以克服這些挑戰，為這一發現的實際應用打下堅實的基礎。

參考資料

[1] Dorshkind, K., Montecino-Rodriguez, E., and Signer, R.A. (2009). The ageing immune system: is it ever too old to become young again? Nat Rev Immunol 9, 57-62.

[2] Orkin, S.H., and Zon, L.I. (2008). Hematopoiesis: An Evolving Paradigm for Stem Cell Biology. Cell 132, 631-644.

[3] Alberti, S., and Dormann, D. (2019). Liquid–Liquid Phase Separation in Disease. Annual Review of Genetics 53, 171-194.

[4] Lyon, A.S., Peeples, W.B., and Rosen, M.K. (2020). A framework for understanding the functions of biomolecular condensates across scales. Nature Reviews Molecular Cell Biology.

[5] Woodruff, J.B., Hyman, A.A., and Boke, E. (2017). Organization and Function of Non-dynamic Biomolecular Condensates. Trends in Biochemical Sciences 43, 81-94.

撰文：小魚

審核：淑霞

排版：楚涵

投稿合作：chuhan.si@shulanfund.com

來源: BTIT俱樂部