2023年度“科普中國青年之星創作大賽”獲獎作品

作者：郭凱 李媛

在浩瀚的大洋江湖中，有一個常年棲息于海底，深居簡出，以善用“毒暗器”而聞名的門派-芋螺派。這個門派的成員晝伏夜出，善于偽裝，常常蟄伏于海底沙叢之中，遇有敵人，驟然射出“毒鏢”—帶芋螺毒素的毒針，中鏢對手頓時全身麻痹，束手就擒。芋螺派招式隱蔽狠毒，江湖人士聞風喪膽。

芋螺派的多種成員 圖源：參考文獻[1]

芋螺派中高手云集，不乏制毒大師，其中，地紋芋螺所用暗器獨樹一幟。地紋芋螺對付的是在水中疾游如飛、神行太保一般的魚類，它所釋放的暗器能夠在較遠距離，迅速讓對手全身癱軟，不能動彈，然后再用毒鏢一擊斃命，真是“十步殺一魚，千里不留行”的狠角色。

有趣的是，這一獨門暗器竟是我們所熟知的一類藥物—胰島素。

地紋芋螺正在捕獵魚類 圖源：Nature Chemical Biology[2]

這種暗器引起了人類科學家的濃厚興趣：這是一種怎樣的動物胰島素，它的毒殺威力有多大？科學家從地紋芋螺分泌的毒液中提取鑒定出這種胰島素—Con-Ins G1。為了驗證Con-Ins G1的威力，他們將Con-Ins G1注射入健康的斑馬魚體內，再分析斑馬魚血糖水平，結果發現斑馬魚的血糖迅速下降。當他們將Con-Ins G1釋放到斑馬魚的周圍水環境中，剛才還活蹦亂跳的斑馬魚很快就變得萎靡不振，不再動彈了。

用地紋芋螺胰島素Con-Ins G1測試斑馬魚 圖源：Nature Chemical Biology[2]

有趣的是，科學家通過研究發現，在芋螺派中，有的成員擅捕蠕蟲、軟體動物、有的擅捕魚，只有捕魚獵手地紋芋螺的Con-Ins G1與魚類胰島素蛋白序列最接近，并且與人類的胰島素蛋白序列，也有很多相似之處，這讓科學家們更為著迷了：胰島素家族作為治療糖尿病藥物中的“圣杯”，竟然也是海底獵手的獨門暗器。

這在意料之外，卻又在情理之中，胰島素，是一款經典的雙刃劍型藥物。這種獨特作用甚至可以回溯到一百年前，胰島素發現之初。1922年，由加拿大外科醫生班廷、藥理學家麥克勞德為核心的團隊從牛胰臟中提取出了有降糖效果的胰島素，然而，他們早期提取出的胰島素雜質較多，療效不穩定，有流膿感染等毒副作用。在生化學家克里普加入后，情況得到了迅速改善，克里普摸索出胰島素提純的工藝技術，得到了純度高，療效穩定的胰島素。這為糖尿病治療帶來了革命性變化。

然而，就在這個階段，克里普在利用兔子進行動物實驗時，發現胰島素若使用劑量過大，使用時間不恰當，會導致危險的低血糖效應，輕則癱軟、抽搐，重則休克、死亡，后來這被稱為“胰島素休克”。因此，為了防止這種情況的出現，當時護士在對糖尿病人進行胰島素注射治療的同時，要準備一杯高糖橘汁以防不測。在胰島素剛被投入臨床的20世紀20年代，就已經出現了阿加莎·克里斯蒂小說情節式的事件：有人在謀殺中采用胰島素作案。

胰島素研發團隊中的兩位重要成員班廷（左）、克里普（右） 圖源：參考文獻[3][4]

話說回來，地紋芋螺的毒門暗器Con-Ins G1為何如此受到科學家關注呢？原來，從結構上看，胰島素是由A、B兩條鏈組成的蛋白質，每條鏈含多種氨基酸，這些氨基酸連接成長鏈后，稱為氨基酸殘基，所連接成的長鏈稱為多肽鏈。科學家們發現，相比于人類的胰島素，地紋芋螺的多肽鏈B鏈少了一段C端序列，按照常理，這樣的缺失會導致胰島素與體內胰島素作用的受體蛋白結合能力明顯下降，類似于殘缺的鑰匙打不開對應的鎖。然而，這樣的情況在Con-Ins G1與受體蛋白的實驗中沒有出現，而且Con-Ins G1沒有出現2到8個胰島素單體在血液中聚集的情況。后者又稱為胰島素寡聚體化，會影響胰島素發揮降糖作用的療效，也是科學家在胰島素治療中一直想要克服的治療缺陷。為此，科學家們在研究中開發出了許多胰島素同系物，卻始終沒有找到既能克服胰島素寡聚體化，又不影響胰島素與受體蛋白結合的理想藥物。直到Con-Ins G1的發現，給了科學家很大的啟發，通過序列比對，科學們發現了Con-Ins G1在序列上有幾個獨特的氨基酸殘基發生改變。他們基于這些信息，設計出新款胰島素同系物mini-Ins G1，后者在實驗中效果很好，似乎顯示了一種新的胰島素作用信號傳導路徑。

地紋芋螺、斑馬魚、人類的胰島素序列比對分析 圖源：Nature Chemical Biology[2]

更令科學家憧憬的是，善于用毒的芋螺派陣容龐大，門徒眾多，所有毒暗器遠遠超過人類想象。科學家們估算，目前已經研究的芋螺只占芋螺派（芋螺總科）總數的1%，芋螺分堂（芋螺種）總數的10%。這些毒暗器，有望成為藥物研發，造福人類健康的重要寶庫資源。

部分芋螺的種屬系統分類及分布 圖片來源：Nature Chemical Biology[2]

參考文獻：
1. 芋螺Cylindrus，小紅書，https://www.xiaohongshu.com/explore/62ccf22300000000210371e9.

2. Laugesen, Sophie Heiden et al. “Unconventional insulins from predators and pathogens.” Nature chemical biology vol. 18,7 (2022): 688-697. doi:10.1038/s41589-022-01068-6.

3. 大成若失-班廷與胰島素，作者：朱石生，新星出版社.

4. 榮耀與陰影——胰島素發現背后的傳奇、紛爭與歷史飄零， 網易，https://www.sohu.com/a/238079162_456026.

來源: 中國科普作家協會

內容資源由項目單位提供