看著郵箱里的拒稿信，孫超愣了好幾秒。這是一封來自《Science》的拒稿信。附件中，3位審稿人給出了一致好評：“這是一項驚人的研究，可以預見，在發表后會有深遠的影響力。”然而，編輯部沒有采納審稿人的意見，而是給出了拒絕發表的結論。面對截然相反的態度，孫超團隊寫了第二封郵件，向雜志編輯部爭取修改機會。這一次，編輯部同意了。僅經過一次修改、一次復審，今年5月，這篇曾被拒稿的研究以“奇跡般的速度”順利發表。這也是32歲的孫超，首次以第一作者身份發表《Science》正刊。“投稿時多問一句，也許就會有轉機。”已在丹麥奧胡斯大學轉化神經科學研究所擔任獨立PI的孫超感慨道。

孫超以第一作者身份發表Science論文

一項“改寫教科書”的發現

這項發表于《Science》的研究，來自赫赫有名的“諾獎工廠”——德國馬克斯·普朗克研究所（下簡稱馬普所）下屬的大腦研究所。大腦是人類神經系統最高級的部分，也是一臺最復雜、最精妙的儀器。孫超的研究對象，就是大腦運轉系統中的最不起眼的“清潔小兵”——蛋白酶體。人腦擁有超過100萬億個突觸。這些突觸連接定義了神經回路，并在整個生命周期內存儲信息。然而，突觸內的主要功能分子蛋白質的平均“保質期”只有一周。“清潔小兵”蛋白酶體，就負責舊蛋白質的“垃圾處理”工作。通常認為，蛋白酶體由19S和20S兩種復合體構成，兩者成對出現，同時工作：前者負責“指揮”，識別舊蛋白質；后者負責“執行”，分解舊蛋白質。然而，孫超博后階段所在的馬普所團隊發現，兩種蛋白酶體構件在腦突觸并非一一對應，19S調節復合物比20S調節復合物多出一倍，且70%的19S調節復合物都處于游離的獨立狀態。更重要的是，游離的19S調節復合物似乎與許多突觸蛋白相互作用，包括那些參與神經遞質釋放和檢測的蛋白，從而調節突觸處的信息傳遞和存儲。這意味著，復雜的蛋白質機器可能已經適應了亞細胞需求，并“兼職”部分替代功能。這項研究從全新維度，更新了人類對突觸蛋白質功能的認知，更有助于治療帕金森、阿爾茨海默癥等突觸功能障礙的神經系統疾病。可以說，這是一項改寫教科書的發現。“我們對自己的工作很有信心，因此收到拒稿信時，心中的疑惑大于失望。”孫超推測，可能正如審稿人評價，這項研究有可以預見的深遠影響，因此《Science》編輯部才會在短時間不足以完善實驗時，作出直接拒稿的處理。作為投稿人，孫超深知自己和頂刊有著天然的地位不對等性，他說：“對《Nature》《Science》這樣頂級的刊物來說，如果一不小心錯過一篇文章，并沒有太大損失；但對投稿人來說，卻是一次必須爭取的重要機會。”

找準“錘子”，砸中“釘子”

孫超說，生物領域研究的最大難點，是“錘子”和“釘子”的兩全，也就是方法和問題的適配。他打了個比方：“做方法學的科學家，是拿著錘子，不知道該砸哪個釘子；做生物的科學家，是找著了釘子，不知道該用哪個錘子。”以這項最新發表的《Science》研究為例，過去針對蛋白酶體的“兼職”現象，鮮少有研究。原因就在于這群“清潔小兵”太小了，難以使用常規方法觀察。如果有一種近于無限放大的觀測技術，就能清晰看到，大腦中共有幾百億個神經細胞，每個神經細胞上有幾百個神經突觸，每個神經突觸上有幾百上千個蛋白質，而“清潔小兵”19S、20S蛋白酶體就在這些蛋白質間穿梭。

這一神奇的技術，正是孫超本次研究使用的“錘子”——DNA-PAINT成像技術。這項由馬普所生物化學研究所開發的技術，是超分辨率熒光顯微技術的延伸，不通過傳統熒光分子來識別蛋白，而直接標記蛋白質DNA序列，進而獲取納米分辨率的高保真圖像。2014年，超分辨率熒光顯微技術曾獲諾貝爾化學獎。在當年的獎項宣布現場，時任諾貝爾獎化學委員會主席Sven Lidin曾薅下自己的一根頭發，向眾人解釋這項突破性進展。一根人類頭發直徑大約為100微米，傳統的光學顯微鏡可以輕松看清；但一個細菌直徑大約只有200納米，已經超越傳統光學顯微鏡的極限。馬普所Stefan W.Hell教授在內的3位科學家開發的超分辨率熒光顯微技術，突破了傳統光學顯微鏡的極限，令微觀世界觀測步入納米時代。

“如果一項研究的技術門檻比較高，被搶發的風險就會相對低。”孫超總結。從首次接觸到DNA-PAINT成像技術，到將觀察成果送上《Science》，這一路，他所在的團隊走了9年。如果生物學者的“釘子”和方法學者的“錘子”強強聯手，是否會帶來更高的效率？理論上如此，但在實際操作層面，這種合作很難實現。孫超解釋道：“工作領域不同，所關心的問題也不同，很難找到一個研究問題，契合方法學者和生物學者的共同興趣。”“對于一位生物學者而言，更重要的是找到一個感興趣的研究問題，再找到適合的方法來解決。”在本次研究的通訊作者、馬普所大腦研究所創始人和所長Erin Schuman看來，“找準釘子造錘子”的邏輯更適合生物學者。今年3月，Erin榮獲有神經科學界諾貝爾獎之稱的“大腦獎”（The Brain Prize），這也是該領域的最高榮譽之一。針對長期感興趣的問題，Erin Schuman實驗室開發了新工具BONCAT和FUNCAT技術，能夠標記、純化、識別和可視化神經元和其他細胞中新合成的蛋白質。“當下你可能不了解這種方法，但你要去學習它、掌握它，或者找到合適的幫手，直到你可以解決這個問題。”Erin補充道，“更關鍵的是，不要讓現有的技術，限制你對一個問題的想象力。”

干杯，為了新的開始

“干杯！慶祝我們終于提交了論文。”每次投稿后，所長Erin Schuman會自費請實驗室成員小酌一杯，這已經成為馬普所大腦研究所的傳統。高度烈酒是Erin的最愛，一杯四五十度的龍舌蘭酒，足以放松做研究緊繃的神經。上一篇文章發表時，Erin帶著團隊去法蘭克福的一家川菜館慶祝，店內沒有高度烈酒，只好用啤酒代替。去年8月，孫超團隊提交了《Science》論文投稿。舉杯慶祝的那一刻，孫超卻有了別離的預感：這是自己在馬普所的最后一項研究，提交了論文，意味著這趟5年的博后旅程即將畫上句號。

今年3月，孫超正式開啟在丹麥奧胡斯大學的PI階段。“像是剛拿到駕照，就得自己上路了。”入職之初，孫超忙著熟悉新環境、組建實驗室，有相當一段時間不能做實驗，不能和數據打交道，他笑稱自己“像在做一份完全不同的工作”。孫超所在的奧胡斯大學轉化神經科學研究所，有著悠久的神經科學研究歷史。1997年，奧胡斯大學生物化學家Jens Christian Skou因首次發現“鈉泵”被授予諾貝爾化學獎。對孫超來說，奧胡斯大學的另一個吸引力是資金充沛。生物學研究對儀器設備的要求很高，一臺Abbelight SAFe 360超分辨率熒光顯微鏡就價值400萬元人民幣。在轉化神經科學研究所，孫超的啟動資金超過1000萬元人民幣，招兵買馬不成問題。在招募合作伙伴時，孫超最注重的是研究者的主動性：“我想為實驗室打造自由的科研氛圍，組內成員能夠主動尋找感興趣的研究問題，自主安排時間和精力分配。我也非常歡迎中國博士、博后來我的實驗室工作。”這一觀念與馬普所秉持的“哈納克原則”不謀而合。這項原則是馬普所的前身、1911年成立的威廉皇帝學會的首任會長Adolph von Harnack提出的，已成功應用百余年。其核心是以人為本，讓最優秀的候選人自主選擇研究對象，自由運用研究資源。如今，孫超的新實驗室日漸步入正軌。這位32歲的年輕PI，也步入了新的科研階段。“告別意味著新的開始”，他曾在社交媒體引用艾略特的詩：“我們將探索不息，而那探索的盡頭，將抵達出發之地。”

來源: 科學網微信公眾號

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