胰島素于1921年被發(fā)現(xiàn)，被視為醫(yī)學史上最早一批能夠展示現(xiàn)代醫(yī)學神奇力量的藥物[1]。1922年，該藥被成功用于臨床并實現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)，其發(fā)現(xiàn)者更是于次年獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎[2]。1923年，胰島素進入中國并被用于臨床，至今恰有100年的時間[3]。在這100年中，胰島素在糖尿病治療領域起到了不可替代的作用，改變了許多患者的人生。

在胰島素進入中國之前，北京協(xié)和醫(yī)院首任內(nèi)科主任麥克林（Franklin C. McLean）等學者曾積極向?qū)W界介紹胰島素的特性與臨床試驗的最新信息，并試圖在華生產(chǎn)胰島素，但未見有資料詳述該段歷史[3-4]。值胰島素傳入中國100年之際，筆者利用館藏檔案、民國醫(yī)學雜志、北京協(xié)和醫(yī)院年報等史料，撰寫短文追溯這段鮮為人知的歷史，希望能夠豐富藥學史、糖尿病史以及北京協(xié)和醫(yī)學院、醫(yī)院歷史等相關研究。

作者： 谷曉陽

首都醫(yī)科大學醫(yī)學人文學院

北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科對胰島素的引介與生產(chǎn)動議

1 麥克林對胰島素的首次引介

1922年5月，多倫多大學胰島素研究團隊在美國醫(yī)師協(xié)會研討會上報告了自1921年以來的全部實驗研究成果，并正式宣布從動物胰腺中提取出了胰島素，這意味著長久以來被視為“不治之癥”的糖尿病有了全新治療藥物。這一消息馬上獲得了學術界的熱烈反響和廣泛關注[5]。

然而，當時多倫多團隊和參與早期實驗的加拿大醫(yī)生們還不能確定胰島素用于患者時的注射劑量和藥物反應等問題。因此，他們決定聯(lián)合北美一些醫(yī)學專家共同開展臨床研究。所有研究者均在各自的醫(yī)療機構(gòu)獨立觀察，但會借助通信、會議研討等形式了解其他人的研究成果并交換意見[6]。

胰島素臨床試驗的首批專家包括著名內(nèi)分泌學家、梅奧診所的懷爾德（Russell M. Wilder）。懷爾德于1922年11月前往加拿大安大略省參加了胰島素發(fā)現(xiàn)者、多倫多大學教授麥克勞德（John Macleod）組織的糖尿病臨床專家會議，與其他研究者展開研討[7]。

次年1月末，其團隊完成了“胰島素的臨床觀察”（Clinical observations on insulin）一文。1923年5月，包括懷爾德在內(nèi)的第一批使用胰島素的專家集中在**《代謝研究雜志》（J Metab Res）刊發(fā)了該成果（圖1），此為全球首個有關胰島素臨床應用的專家意見匯總[8]。

圖1 懷爾德等在J Metab Res 雜志發(fā)表的論文[8]

在總結(jié)研究的同時，懷爾德把自己和有關專家使用胰島素的經(jīng)驗轉(zhuǎn)達給了老朋友、首任北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科主任（當時剛卸任北京協(xié)和醫(yī)學院校長）麥克林。

1923年2月15日，麥克林匯集了其閱讀過的文獻以及掌握的專家意見，在中華博醫(yī)會（China Medical Missionary Association）的學術會議上作了題為“糖尿病胰島素療法的現(xiàn)狀”（The present status of insulin therapy in diabetes）的報告。這是已知的首篇向中國醫(yī)學界系統(tǒng)介紹胰島素的報告，從7個方面對糖尿病的胰島素療法進行了介紹[9]：

（1）胰島素發(fā)現(xiàn)的歷史回顧；

（2）胰島素的化學性質(zhì)；

（3）胰島素的生理作用；

（4）胰島素在糖尿病治療中的作用；

（5）胰島素的臨床注意事項（此部分資料來自懷爾德）；

（6）胰島素的使用指征；

（7）總結(jié)。

可以說，該報告為身在中國的學者們帶來了第一份有關胰島素的詳細解讀。

圖2 中華博醫(yī)會會刊上刊載的麥克林講稿[9]

2 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科生產(chǎn)、分配胰島素之動議

對于中國醫(yī)生來說，他們在了解胰島素的特點之后，還面臨著一個嚴峻問題——無藥可用。麥克林顯然也關注到了此情況，并在報告的最后一部分談及了由北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科生產(chǎn)、分配胰島素之動議。

早在1921年12月，當多倫多大學研究團隊在美國生理學年會上報告先期研究成果時，參會的禮來公司（Eli Lilly & Co.）研究主管、生化博士克魯斯（George Clowes）就敏銳地察覺到胰島素作為新藥所蘊含的巨大商業(yè)價值，會后立即與麥克勞德接洽，表示禮來公司愿與多倫多大學合作，促成胰島素商業(yè)生產(chǎn)。但是，麥克勞德團隊并不希望通過胰島素牟取商業(yè)利益，因此拒絕了禮來公司的合作要求。

1922年，隨著胰島素臨床試驗的逐步開展，胰島素需求量遠遠超出了多倫多大學以及與其合作的康諾特實驗室（Connaught Laboratories）的穩(wěn)定生產(chǎn)能力，多倫多大學的科學家們決定接受禮來公司的合作邀請，同時積極采取措施，盡力規(guī)范胰島素的商業(yè)生產(chǎn)。

為管理胰島素的生產(chǎn)技術傳播、商業(yè)生產(chǎn)許可和專利授權(quán)等問題，多倫多大學專門成立了胰島素委員會[2]?？紤]到胰島素生產(chǎn)帶來的巨大商業(yè)利潤，大部分參與先期臨床試驗的醫(yī)學家均贊同由多倫多大學的胰島素委員會來管理專利，以避免不法之徒通過售賣偽劣的胰島素謀財害命[7]。

與此同時，麥克林等也在密切關注著胰島素的研究發(fā)展動向。1922年10月，北京協(xié)和醫(yī)學院校方致信麥克勞德，聯(lián)系運輸胰島素至中國事宜，麥克勞德將信件轉(zhuǎn)寄給克魯斯，委托禮來藥廠協(xié)調(diào)此事，并表示：

“我認為應該運輸一些胰島素至中國，畢竟我們已經(jīng)從藥理學和臨床上確定了該藥明確有效。來自北京的報告能進一步讓我們知道胰島素經(jīng)過航運后藥效如何?！?/strong>[10]

可以看出，此時，麥克勞德也不確定胰島素在遠途海運后是否還能保持藥效。

根據(jù)麥克林的說法，禮來藥廠最初拒絕了協(xié)和醫(yī)學院的要求：

“考慮到目前胰島素只是穩(wěn)定性不確定的溶液形式，制造商不打算將之運到中國。”

遠洋運輸無望，麥克林進一步表達了北京協(xié)和醫(yī)院想要制備胰島素的意向：

“因此，我們希望自己來制備胰島素，最初是供我們醫(yī)院使用……最終，除非同時能有穩(wěn)定的商業(yè)制備（胰島素）來源，經(jīng)過專利所有者的同意后，我們希望能遵從美國采取的分配規(guī)范，為在中國分配胰島素作準備?！?/strong>[9]

1922年12月11日，多倫多大學胰島素委員會決定“授權(quán)北京協(xié)和醫(yī)院的麥克林負責在中國制造和分配胰島素”[11]。北京協(xié)和醫(yī)院1923年的年報中亦記錄了這一事件：

“麥克林醫(yī)生被多倫多胰島素委員會任命為中國胰島素分配的監(jiān)管者。參照委員會的規(guī)則，胰島素只能分配給對這種糖尿病新療法有充分知識的人。內(nèi)科準備為所有申請使用胰島素、又不夠資格且沒有經(jīng)驗的醫(yī)生提供培訓?！?/strong>[11]

在北京協(xié)和醫(yī)院謀劃生產(chǎn)胰島素之際，在美國卻發(fā)生了另一件事，最終改變了胰島素委員會的決策，影響了生產(chǎn)胰島素的進程。1922年末至1923年初，禮來公司完成了重要技術革新，通過調(diào)節(jié)胰島素溶液酸堿度大幅提高了胰島素的穩(wěn)定性和產(chǎn)量。

1923年3月，克魯斯表示：

“禮來藥廠生產(chǎn)的胰島素已足夠供應全球使用”[2]。

很可能正是由于該技術革新，禮來公司改變了之前的決議，決定向中國出口胰島素。

1923年5月，胰島素委員會明確表示不向中國授予胰島素專利[12]?？梢?，原定的胰島素生產(chǎn)計劃未能成型。7月，北京協(xié)和醫(yī)院開始在臨床使用海運來的胰島素。在病歷首頁上，書寫病歷的實習醫(yī)師、后來成為著名營養(yǎng)學家的侯祥川鄭重記載道：“這是我院第一例用胰島素治療的糖尿病患者！”[3]

北京協(xié)和醫(yī)院第1例應用胰島素患者的出院記錄

北京協(xié)和醫(yī)院第1例應用胰島素的患者入院次日病程記錄

胰島素在北京協(xié)和醫(yī)院的臨床應用，并非僅由禮來公司決定將藥物出口至中國這一個動因促成。早在首次介紹胰島素時，麥克林即鄭重預警：目前對胰島素的化學性質(zhì)還不夠了解，生產(chǎn)方法未達標準化，仍處于試驗階段。

在臨床應用胰島素時，醫(yī)生需應對諸多困難，如注射胰島素無法像自體產(chǎn)生胰島素那樣有精確的調(diào)節(jié)機制，因此需要醫(yī)生在碳水化合物攝入和胰島素用量之間掌握微妙平衡；胰島素需多次給藥，醫(yī)生需時刻關注患者是否出現(xiàn)低血糖反應等。理想的辦法是頻繁監(jiān)測血糖，但對于居家治療的患者來說，這根本不可能實現(xiàn)。

當時具有可操作性的方法只能是

“胰島素在醫(yī)院使用，且醫(yī)院必須有足夠的實驗設施以及運行良好的膳食部門作為后盾；經(jīng)過一段時間，待飲食量和胰島素用量基本確定后，患者學會管理自己的飲食時方可帶藥回家并長期復診。”[9]

1923年，北京協(xié)和醫(yī)院不僅有海運來的胰島素，還恰好具備了上述條件：在飲食方面，醫(yī)院早在1921年就成立了營養(yǎng)部（最初名為膳食部），為糖尿病膳食配置奠定了基礎。

1923年，醫(yī)院安排了兩名糖尿病門診醫(yī)生專門研究、準備患者的食物[13]。隨著營養(yǎng)科配置日益完備，后由其中的“特膳廚房”為糖尿病患者準備膳食[14-15]。

而在血糖檢測方面，20 世紀初，生物化學逐漸從生理學中分離出來，成為獨立的領域，血液生化檢測也取得了巨大進步。臨床血液生化領域最突出的成就之一，是北京協(xié)和醫(yī)學院生物化學系的吳憲與其在美國就讀期間的導師、美國生化學家福林（Otto Folin）聯(lián)合發(fā)明的經(jīng)典測血糖法——Folin-Wu法。

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1920年，吳憲回國工作后，親自推廣應用了這一簡單、快速的測血糖方法[16]。臨床血液生化實驗部門和營養(yǎng)科的建設是胰島素在北京協(xié)和醫(yī)院臨床應用不可或缺的條件。

3 余論

1923年初，麥克林曾估算在中國生產(chǎn)胰島素將非常昂貴[9]，生產(chǎn)胰島素只是無法進口胰島素時的臨時選擇。一旦質(zhì)量良好的商業(yè)胰島素制劑得以平穩(wěn)運達且能夠滿足臨床使用需求，生產(chǎn)胰島素的緊迫性即不復存在。

胰島素的來源問題解決后，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科的醫(yī)生們開始在臨床實踐中總結(jié)胰島素用法，中國人的糖尿病臨床特點和胰島素的藥物特性也被勾勒得日漸清晰[17-18]。

1937年，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科王叔咸發(fā)表了中國最早、1949年前唯一一項較大病例數(shù)的糖尿病臨床研究——《糖尿?。?47例中國住院患者分析》，是當時我國糖尿病研究的集大成之作[19-20]。北京協(xié)和醫(yī)院積累的許多糖尿病診療經(jīng)驗，成為中華人民共和國成立后第一屆“**糖尿病座談會”**研討的重要基礎[21]，而這些臨床經(jīng)驗的積累，正是以1923年胰島素的引介與生產(chǎn)動議為契機的。

從北京協(xié)和醫(yī)院對胰島素的引介以及該藥在醫(yī)院投入臨床使用的短暫歷史中，可以看到一所優(yōu)秀學術機構(gòu)的發(fā)展遠不止追逐前沿熱門這么簡單。緊密關注學界動態(tài)，加強學術交流，推進基礎、臨床和輔助科室建設等因素均在我國糖尿病診療事業(yè)的發(fā)展中不可或缺。

【參考文獻】略

編輯 丨劉洋 趙娜

審校 丨李娜 李玉樂 董哲 李慧文

監(jiān)制 丨吳文銘

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來源: 協(xié)和醫(yī)學雜志