導讀

在“2023血液與再生醫學論壇”上，中國醫學科學院血液病醫院副院長張磊教授介紹，其團隊開展的肝臟靶向腺相關病毒載體的血友病基因治療，目前通過對近50例血友病患者的治療，取得了顯著成效。

在血友病的基因治療上，我國走在國際前沿。張教授是我國血友病方面的權威專家和知名學者。

此前“深究科學”邀請他為我們介紹血友病的基本知識、發病原因以及基因治療進展。

張教授表示，不久的將來中國的血友病基因療法也會問世，“我們相信在3~5年以后，中國的血友病基因治療的產品也能夠順利地上市，為中國的血友病患者帶來福音”。

01 血友病是什么，發病機制是什么

葉水送：您能介紹一下血友病嗎，引起血友病的主要原因是什么？

**張磊：**血友病是一類遺傳性的出血性疾病，主要是由于我們人體第Ⅷ因子或第Ⅸ因子的缺乏導致的嚴重出血性疾病。

患血友病的原因主要是基因缺陷。基因缺陷導致了凝血因子第Ⅷ因子或第Ⅸ因子基因的缺陷，從而導致我們凝血因子水平在體內下降。

血友病分為兩種：血液病A型，主要是缺Ⅷ因子；第二個是血友病B型，主要是缺Ⅸ因子。血友病A型大約占80%左右，血友病B型占20%左右，兩者合起來叫血友病。

這個疾病目前來說主要認為是一種遺傳性的、X染色體連鎖遺傳的一種出血性疾病。

血友病又分為輕型、重型和中間型，這是根據體內凝血因子的水準來分型。一般情況下嚴重型的血友病往往出血比較嚴重。

02 血友病的癥狀、流行趨勢是怎樣的？

葉水送：血友病主要癥狀有哪些？主要有哪些特征？

**張磊：**血友病根據體內的凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ的水平，分為重型、中間型和輕型。一般情況下，重性的血友病容易反復地、自發性地出血，包括關節出血、肌肉出血，甚至發生嚴重的腦出血、消化道出血等，一旦發生腦出血和消化道出血可能危及生命。

當然這種出血癥狀主要還是以關節出血為主，所以這些嚴重性血友病患者反反復復終生出血，導致關節損傷、畸形甚至殘疾。對于中間型的血友病和輕型的血友病，一般情況沒有嚴重外傷的情況下不會有出血，但是在手術或者嚴重的外傷情況下，出血會非常嚴重。

因此，嚴重性血友病患者可能需要常規地輸入凝血因子治療。

葉水送：目前，我國血友病的流行情況以及趨勢是怎樣的？這個趨勢未來會增加嗎？還是說發病的比例穩步在一定的水平？

張磊**：**目前，我國血友病的流行情況和國外是類似的。據統計，中國的血友病患者總計12萬左右。嚴重性的、登記在冊的血友病患者大約4萬左右。也就是說，中國血友病的患者并不是特別多，跟國外的平均數量和發病率來比是差不多的。

血友病作為遺傳性疾病，70%的患者是遺傳得的病，30%是散發的，就是在母親懷孕的過程中或者是在胚胎發育過程中發生基因突變造成的。這個突變率或者遺傳率在全世界都是基本一致的。一般情況下不會隨著時間的延長增加，流行病學的發病人數是非常穩定的。

03 血友病的基因治療現狀

葉水送：血友病雖然比較小眾，被視為一種罕見病，您能講一講血友病的基因治療嗎？

張磊**：**目前來說血友病的治療主要是凝血因子的替代治療，由于患者缺Ⅷ因子或者缺Ⅸ因子，通過外源性的輸入凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ來治療出血，或者防止出血，這是現在通用的一種方法。

但患者需要終生、反復、定期地輸入凝血因子來防止出血。大部分的患者一周需要輸入2~3次，并且終生需要輸入凝血因子。因此，他們的花費是非常高昂的。

第二個，由于終生輸入，而且每周靜脈輸入2~3次，大部分的患者是非常痛苦的。而且由于經常輸入凝血因子，患者不一定是依從性不好、治療不及時，但還是反復出血，因此有些病人會出現關節損傷、關節殘疾，甚至在偶然的一些事件中會出現腦出血或者消化道出血，危及生命。

對于這種遺傳性的、單基因的遺傳病來說，最先進的治療就是基因治療。基因治療，顧名思義就是由于基因缺陷導致這種疾病。我們通過外源的基因載體或者基因編輯手段，把損壞的基因或者突變的基因修飾成正確的基因，之后它就能夠正確地產生凝血因子Ⅷ或者凝血因子Ⅸ，從而達到治愈病人的目的。

這實際得益于目前基因編輯技術和基因載體技術的進步。首先，基因載體技術用于血友病的基因治療，主要是腺相關病毒作為基因載體。腺相關病毒攜帶了Ⅷ因子或者Ⅸ因子，輸入到體內后會定向地把攜帶的基因傳導給肝臟細胞。肝臟細胞在傳導到正確的基因以后，就開始產生Ⅷ因子或者Ⅸ因子。一旦產生Ⅷ因子Ⅸ因子，就分泌到血液中，達到治愈的目的，能夠穩定地、長期地、有效地表達Ⅷ因子和Ⅸ因子。

有些基因治療能夠讓Ⅷ因子和Ⅸ因子達到正常水平，也就是說體內的凝血狀態跟正常人一樣。一旦要達到這種狀態的話，這些患者的這個生活狀態、出血的狀況就跟正常人一樣。因此，目前以AAV為載體的血友病基因治療有望成為治療血友病的一種有效手段。

葉水送：您參加了很多血友病基因治療的臨床研究，您覺得在血友病基因治療方面有哪些亮點的工作？

張磊**：**血友病的基因治療在國外的成功，源于2011年頂級刊物《新英格蘭醫學雜志》上發表了第一篇血友病基因治療的文章。在當時引起了國際轟動，無論是在美國、歐洲還是其他國家的醫學家和科學家就把血友病的基因治療作為研究熱點方向。

在中國，血友病的基因治療開始于2019年，我們與肖嘯教授團隊合作進行中國人的血友病基因治療。

2019年 11月，第一例患者接受了血友病的基因治療，而且獲得了良好的效果。隨后我們又有十幾例患者進入臨床研究，大部分患者被治愈了。

這個工作我們很快在《柳葉刀》的子刊《柳葉刀·血友病學》上發表，得到了國際的關注。國際上的基因治療學者也給我們這個研究做出了高度的評價。我們有一名患者血友病得到徹底治愈之后，已經和正常人一樣生活。但是由于他早年長期出血，關節已經畸形不能恢復到正常水平。他在基因治療治愈這個病之后，又接受了關節置換的大手術，但沒有再像常規的、其他的、沒有基因治療的患者一樣需要接受凝血因子。而且在沒有凝血因子的狀態下，患者得到了安全的手術，達到了良好的止血效果，恢復狀態非常良好。

病人很快恢復了正常的工作和生活，這一個病例也發表在了國際頂刊《新英格蘭醫學雜志》上，得到了國際上的廣泛學者的關注。國際上的學者認為中國的基因治療已經達到了國際的先進水平。

而且我們的臨床試驗水準已經得到了國際上的公認，因此我們又有幾個血友病的臨床試驗相繼開展。目前，我們有30個左右的血友病患者已經入組了，血友病基因治療的臨床試驗，都取得了良好的一個效果。

但目前來說，中國的血友病基因治療與國際的血友病治療也有一定的差距。目前國際的血友病基因治療已經在2022年年底獲得了美國FDA和歐盟的批準上市。基本上來說，他們的血友病基因治療產品已經能夠在市場上出售，但是價格非常昂貴。因此，我們雖然臨床試驗已經開展了，但還沒有完全做完、獲得國家CDE的批準，但是中國的藥品食品監督管理局也批準了我們的正式臨床試驗。

未來，我們相信在3~5年以后中國的血友病基因治療的產品也能夠順利地上市，為中國的血友病患者帶來福音。

04 基因治療未來在哪些領域取得突破？

葉水送：您覺得未來基因治療還能在哪些疾病領域取得突破？

張磊**：**基因治療不僅能治療血友病，目前來說世界上單基因的疾病大約有3,700多種。這些單基因的遺傳性疾病往往都是適用于基因治療，因此目前來說，科學家和醫學家集中在哪一類的疾病上，血液病中的血友病是很大的一類，還有像神經系統的疾病，比如說阿爾茲海默癥、眼科的先天性黑矇癥、代謝性疾病都是現在科學家和醫學家在努力的方向。

未來我相信，隨著基因治療載體和基因編輯的進展，用基因治療可以治愈的疾病會越來越多，相信基因治療在人類疾病治療史上能夠成為治愈疾病的重要手段。未來，我們相信基因治療一定能夠在臨床治療中成為一種重要的方法。

葉水送：罕見病也在這兩年被大家反復提及，如何讓罕見病患者用得起基因治療也是大家非常關注的話題。您對這個問題怎么看？

張磊**：**現在基因治療的產品非常昂貴，目前來說在美國上市的血友病的基因治療產品的價格大約在350萬美金。350萬美金目前基本上來說是最昂貴的藥物，也是一個天價藥物，大部分的患者是用不起的。因此，如何能夠讓這些藥物“可及可負擔”是我們中國醫學家和科學家共同努力的一個目標。

我們采取了幾個方面的措施：第一，我們要用自己獨特的技術研發，發現中國人特有的專利權載體，然后去研發它的產品，在這個研發的過程中，我們一定要努力地把成本降下來；第二，就是利用中國的優勢，盡量把這些產品研發國產化，把整個成本價格降下來；第三，很重要的一點就是我們通過技術的改進，讓這些技術不僅有效，還要降副作用。

還有一個基因治療的支付系統，也就是說需要患者本人支付一部分，政府去支付一部分，還有一部分讓保險公司去支付。

我相信通過多方面的努力，讓患者能夠支付得起。這需要我們醫學家、科學家、企業家以及政府多方面共同努力，讓我們每一位血友病患者以及每一位需要得到基因治療的患者能承擔得起。

本文為科普中國·星空計劃扶持作品
團隊/作者：深究科學
出品：中國科協科普部
監制：中國科學技術出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

來源: 深究科學