導語：俗話說“一母生九子，九子各不同”。

可見后天環境對兒童影響深遠，事實上即使是同卵雙胞胎，他們的基因相同，但個性、身體體征往往差異很大。這背后都與表觀遺傳密切相關。除此之外，不同的飲食習慣、生活規律，也會通過表觀遺傳調控，影響到我們的健康。

今天我們訪談的嘉賓是復旦大學生物醫學研究院研究員、基因組學與表觀基因組研究所常務副所長于文強教授。于文強教授是我國表觀遺傳學領域的資深專家，最近他主編了一本《表觀遺傳學》專著，通過此次訪談我們了解表觀遺傳是什么？它與哪些有趣的生命現象有關？表觀遺傳又如何左右我們的健康與疾病？

01 表觀遺傳學和經典遺傳學的區別

葉水送：您能介紹一下什么是表觀遺傳學？它同經典的遺傳學有什么差別？

于文強：用一句話來說，表觀遺傳是我們生命體或外界環境中的一個橋梁。

說到遺傳學或表觀遺傳學其實有一些很好的例子去解釋，比如說我們經常說“種瓜得瓜，種豆得豆”，這問題絕對是一個遺傳學問題，再也有比如說“龍生龍，鳳生鳳，老鼠的孩子會打洞”，這也可以認為是遺傳學的問題。

關于遺傳學或表觀遺傳學，我覺得一個比較極端的例子可以來解釋遺傳學和表觀遺傳學不一樣的地方。表觀遺傳學這個詞本身就叫“epigenetics”，“epi”它是在什么之上的意思。

比如說最極端的例子——克隆人。你想克隆自己，克隆完了以后，從遺傳學角度你是一樣的，但結果是是你跟原來的你不一樣，這是因為你原來在媽媽肚子里，克隆的你則可能在另外一個不同的環境，幾十年前你的出生環境和新的出生環境完全是不一樣的，教育環境也完全不一樣。所以從這個角度來講，你可能會克隆你的基因，但你絕對復制不了你自己。

所以我們有時經常說，遺傳學講不同物種之間的事，比如說老鼠生老鼠，猴子生猴子。但表觀遺傳學從一個人來講的話，你只能是你自己，沒有任何人可以和你一樣，即使克隆出來的也不一樣。

有人說蜘蛛織網到底是先天具有這種本領還是后天學習的？我們把蜘蛛生下來后就放到一個看不見其他蜘蛛怎么織網的地方，它還是可以織網的，雖然沒有別的織那么好看，但它織網的能力還是存在的。遺傳學決定了很多物種不同的東西，以及先天的一些技能。

而表觀遺傳學則可以修飾，讓這些技能更加細化、更加不一樣，所以兩者完全是不一樣的。你可以認為遺傳學是不同物種之間的差異，表觀遺傳學塑造了同一種物種之間的個體差異，跟環境有非常大的關系。

表觀遺傳這個概念最早大概上世紀30年代出來的時候，就是環境對物種的影響，比如環境對植物的這種影響產生的性狀能不能遺傳，后來發現這種性狀也是可以遺傳的，于是就衍生出“epigenetics”這個詞。

其實表觀遺傳學，最早就已經提到環境因素對一些物種性狀改變了以后是不是可以遺傳的問題。

02 表觀遺傳的生理現象

葉水送：表觀遺傳同哪些有意思的生理現象相關？

于文強：表觀遺傳學很重要的一些現象其實有很多例子可以說的，比如表觀遺傳學里邊有個非常重要的基因印記的概念。為什么我們一個人的出生需要爸爸和媽媽的基因結合？

如果從遺傳學角度講，爸爸供應一半的DNA、媽媽供應一半的遺傳物質。同時提供兩份不同人的DNA，它是可以成為生物個體的，爸爸提供的DNA或媽媽提供的DNA可能是一樣的，但是它們的表觀遺傳學是不一樣的，比如說基因印記，某些基因必須從爸爸中來表達，某些基因必須從媽媽中表達。爸爸媽媽雖然提供的DNA是一樣的，但他的表觀遺傳不一樣，所以才會形成完整的個體。

在其它的動物里，比如說老鼠，我們通過改變一些表觀遺傳的東西，比如說基因印記，它是可以孤雄生殖的，但是總的來說從正常的生理情況下來講，是不可能的，必須要有爸爸媽媽的基因結合，雖然爸爸媽媽提供的遺傳物質一樣，但是它的表觀遺傳修飾不一樣，所以在不同時間起著不同的作用。如果說這些表觀遺傳出了問題的話，它會引起很多的疾病。這就是為什么一個人的出生既要有爸爸又要有媽媽。

還有一個非常重要的現象，可以通過表觀遺傳學來解釋。我們每一個人細胞里邊的DNA其實都是從爸媽來的，肝細胞、肺細胞，它們的DNA都是一樣的，但為什么我們還有肝細胞、肺細胞的區分，不是因為它的DNA不一樣，而是因為表觀遺傳的修飾不一樣，這也可以理解表觀遺傳學很重要。

所以從這個角度來講，我們人體的組織器官之所以每個細胞不一樣，是因為表觀遺傳學不同的調控讓我們的細胞不一樣。

再一個就是關于衰老的問題，比如說人為什么慢慢變老？理論上講，從出生到現在很多基因可能會有突變。但是人體有30億個堿基對，突變的幾率應該是非常之少的，表觀遺傳調控時刻在變化，它扮演很重要的角色。

03 自然界的表觀遺傳現象

葉水送：自然界中有哪些有趣的現象，可以用表觀遺傳來解釋？

于文強：比方說自然界中工蜂和蜂王之間的例子，蜂王它的形成就是在工蜂早期出生后，如果給它喂蜂王漿，它就會變成蜂王。如果你給它吃普通的食物，它就變成工蜂。從環境角度來講飲食習慣也會改變一些它的性別以及功能。

前一段時間有人研究物種性別的決定。我們說性別的決定就是染色體決定的，男性有Y染色體，女性沒有Y染色體。事實上，有的物種性別的改變很特殊，比如烏龜，溫度就可以改變性別。

葉水送：表觀遺傳與疾病的早診早治密切相關，如何通過表觀遺傳學更好地去進行疾病的早發現、早治療？

于文強：這個其實就是表觀遺傳學應用的問題。比方說我剛才講了表觀遺傳修飾，包含了基因甲基化、組蛋白修飾以及非編碼RNA等方面。其實從疾病的發生階段來講，表觀遺傳扮演重要角色，表觀遺傳現象是可逆的。遺傳學一旦突變以后要把這基因改變起來非常難，但表觀遺傳學包含基因甲基化、組蛋白修飾，是通過外界環境的干預產生，它是可逆的，這為我們治療提供了一個非常重要的手段和方式。

另外，表觀遺傳的發生，我們經常說它可以早期、超早期。我們對一個疾病的認識，通過形態學來看，以腫瘤為例，腫瘤從最早的腫瘤癌變階段可能會有一些變化，后面到了腫瘤，它的表觀遺傳修飾有很多變化，到了轉移階段又有很多變化。反正整個表觀遺傳學貫穿整個腫瘤的發病的全過程。

對腫瘤治療來講，早期的診斷非常重要。早期診斷，5年生存率會比較高。最近發現超早期診斷，可以在目前病理還沒有認為它是腫瘤而診斷出來，5年的生存率無論在國內還是國外都很高。

國內腫瘤的5年生存率大概是美國的一半左右，如果在超早期去診斷，也就是在腫瘤的前一個階段診斷，5年生存率會很高。

超早期的診斷從表觀遺傳學角度來講，我們知道一些表觀遺傳可能在基因上已經發生了一些變化，從這個角度來講最近我們做的全癌標志物很有意思，它確實在腫瘤的超早期可被檢測出來，以宮頸癌為例，低級病變和高級病變都叫癌前病變，但低級病變往往它可以回到正常，而高級病變有很大的概率會變成腫瘤。

我們發現甲基化其實在高級別病變就已經發生變化，換句話說我們通過這些檢測能夠在腫瘤還沒有發生的時候產生預警，作出診斷可能會非常重要。

另外，有了早期診斷的一些措施以后，藥物的開發就更加便利。因為表觀遺傳學本來就是可逆的，通過定點甲基化將其去掉，或者目前一些表觀遺傳學藥物，比如說一些HDAC、乙酰化酶、去乙酰化酶的抑制劑，另外包含DNA甲基化、去甲基化酶，已經作為藥物在MDS骨髓增生異常綜合征等疾病中得到應用。

從疾病的早期診斷角度我們可能要做更多的工作，另外從治療角度我覺得做的工作會更多。我們希望有更多的方法和技術用于疾病的早期診斷，同時也用于疾病的一些治療。

04 表觀遺傳方面的藥物

葉水送：目前，有很多藥企在開發表觀遺傳學方面的藥物，這方面您能介紹一下嗎？

于文強：從表觀藥物來講，基因甲基化的藥物，如甲基化酶的一些抑制劑，它是一個全基因組去甲基化。未來的方向我覺得定點去甲基化是一個方向。

另外，組蛋白修飾這一塊包含牛津大學的施揚老師發現的LSD1，還有一些甲基化酶、去甲基化酶、乙酰化酶、去乙酰化酶等各種酶，其中針對甲基化酶、去甲基化酶這些靶點的藥物正在開發中，應該還沒有一個藥物上市。

但這些藥物確實在臨床中得到應用，將來定點甲基化或去甲基化藥物可能會更有意義。

另外一方面，RNA藥物有很多公司在做，比如說siRNA分子的出現，大家當時覺得siRNA可以做成藥物，但經過長時間發現有非常多的問題。

在RNA疫苗出現后，這個問題實際上是解決了，所以最近RNA藥物非常火。最早我們用化合藥物最佳的方式就是小分子藥物篩來篩去，弄一個疾病篩，RNA藥物則與之不同。

小核酸藥，我認為它是第三代藥物，是未來藥物研究的方向。這是因為小核酸藥物，最簡單方式就是配對堿基，配對的方式無非是找到很好的靶點，然后通過遞送。所以我覺得小核酸藥物可能在未來是非常重要的方向，對很多疾病來講，我相信我們國內新興的產業、國內科學家、產業界是能夠抓住這些目前很好的風口，可以去做很多的東西。

表觀遺傳學在我國是開展得比較早的幾個新興領域之一，在國際上并不處于劣勢的地位。如果我們去做的話，一點不比國外差。所以這一塊希望大家投入更多的研發在小核酸藥物上，更多關注它的發展，也許我們能做出一款具備中國特色的、對某些疾病非常有效的藥物來。

本文為科普中國·星空計劃扶持作品

團隊/作者：深究科學

審核：陶寧 中科院生物物理所副研究員

出品：中國科協科普部

監制：中國科學技術出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

來源: 深究科學