出品：科普中國

作者：李玉歡（吉林大學(xué)）

監(jiān)制：中國科普博覽

被砍斷手臂，能重新生長出小手，整個(gè)身體遭到橫切，隔天下半身重新長出嬰兒腿，在電影中，有的超級(jí)英雄角色擁有超強(qiáng)的愈合因子，能夠使受損細(xì)胞結(jié)構(gòu)再生，因此可以重新長出斷肢或其他重要器官（圖1）。

圖1 無懼受傷的死侍

（圖片來源：電影《死侍》劇照）

而在現(xiàn)實(shí)生活中，人類失去的肢體卻無法再生。那些因自然災(zāi)害、車禍?zhǔn)鹿适ブw的人們，卻再也無法生長出來，只能靠假肢代償缺損肢體的部分功能（圖2）。這時(shí)，一個(gè)天馬行空的想法出現(xiàn)了：如果我們能有電影中的再生能力，那些因事故而造成殘疾的人們就能重新獲得健全的身體了。

圖2 熱情開朗的鋼腿女孩

（圖片來源：Veer圖庫）

身體再生，真的可能嗎？

和長生不老一樣，再生也一直是人類遙不可及的夢(mèng)想。壁虎斷尾后不久就會(huì)長出新的尾巴，蠑螈四肢缺損后會(huì)長出新的肢體。而哺乳動(dòng)物則在很大程度上喪失了附肢或器官再生的能力。

為了解開哺乳動(dòng)物再生的秘密，科學(xué)家們一直在努力，比如從具有極強(qiáng)再生能力的低等脊椎動(dòng)物——斑馬魚和蠑螈中取經(jīng)，但它們和人類的親緣關(guān)系太遠(yuǎn)，得到的結(jié)論也無法用在人類身上。

這時(shí)，哺乳動(dòng)物界中一個(gè)神奇的存在引起了科學(xué)家們的興趣，那就是，鹿！鹿角是哺乳動(dòng)物中唯一能在自然狀態(tài)下實(shí)現(xiàn)周期性完全再生的器官，新長出的鹿角，里面是骨與軟骨，表面有一層帶絨毛的皮膚，分布著大量血管和神經(jīng)，這個(gè)階段的鹿角有個(gè)人們熟悉的名稱：鹿茸。

鹿角再生完全不符合哺乳動(dòng)物的肢體缺損后無法再生的傳統(tǒng)認(rèn)知。因此，鹿角再生的研究對(duì)人類再生醫(yī)學(xué)的臨床轉(zhuǎn)化具有獨(dú)特的價(jià)值。

2023年2月24日，《科學(xué)》雜志上的一篇題為A population of stem cells with strong regenerative potential discovered in deer antlers的論文引起了大家的注意，該研究繪制了鹿角再生的時(shí)間-空間細(xì)胞圖譜，第一次在再生的鹿角中發(fā)現(xiàn)、鑒定，并分離了一群具有強(qiáng)大的骨再生能力的干細(xì)胞群，這對(duì)于骨再生和骨損傷修復(fù)具有重要的轉(zhuǎn)化研究價(jià)值。

接下來，就讓我們一起跟隨科學(xué)家們的腳步來破解再生的秘密吧！

1. 鹿角再生有那些細(xì)胞參與？

鹿角再生是一個(gè)復(fù)雜的過程，為了全面評(píng)估該過程中基因轉(zhuǎn)錄動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞類型變化，科學(xué)家們采用了近幾年蓬勃發(fā)展的一項(xiàng)新技術(shù)——單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)（scRNA-seq）。這項(xiàng)技術(shù)可以幫助科學(xué)家們檢測(cè)鹿角再生過程中每一個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)情況并且進(jìn)行分類，從而繪制鹿角再生發(fā)育的細(xì)胞圖譜。

圖3 基于scRNA-seq的鹿角再生分析流程圖

（圖片來源：改編自參考文獻(xiàn)[1]）

科學(xué)家們首先在鹿角再生的不同階段，收集樣本進(jìn)行scRNA-seq（圖3），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鹿角再生時(shí)共有8大類的細(xì)胞參與，包括間充質(zhì)細(xì)胞（PMCs）、成軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、周皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞。（圖4）。

這么多種細(xì)胞，誰看了不迷糊啊！到底哪種才是關(guān)鍵呢？讓我們繼續(xù)往下看。

圖4鹿茸再生中涉及的細(xì)胞類型

（圖片來源：改編自參考文獻(xiàn)[1]）

2. 哪種細(xì)胞才是鹿角再生的關(guān)鍵？

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，上述8種細(xì)胞類型中，間質(zhì)細(xì)胞在鹿角再生中發(fā)揮重要作用。隨后科學(xué)家們對(duì)細(xì)胞類型進(jìn)行更為細(xì)致的劃分：在鹿角脫落前和再生0天時(shí)，再生組織主要由3類間質(zhì)細(xì)胞組成（PMC1，PMC2，PMC3）。再生5天時(shí)，細(xì)胞異質(zhì)性明顯增加，出現(xiàn)了第四個(gè)間質(zhì)細(xì)胞類群，即PMC4細(xì)胞群（圖5）。

圖5 鹿角再生過程中PMC1、2、3、4出現(xiàn)的時(shí)間點(diǎn)

（圖片來源：改編自參考文獻(xiàn)[1]）

為了比較再生0天和再生5天的組織的再生能力，科學(xué)家們將這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的細(xì)胞團(tuán)接種至沒有免疫能力的裸鼠頭部，以便異位生成鹿角。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植再生0天鹿茸組織，最終形成了纖維結(jié)締組織，而移植再生5天鹿茸組織后，則形成了類似鹿角的骨和軟骨組織（圖6）。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，PMC4可以分化為成軟骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，鹿角再生的關(guān)鍵細(xì)胞群的神秘面紗就這樣被揭開了。

圖6 再生0天和5天的鹿茸組織移植小鼠示意圖

（圖片來源：改編自參考文獻(xiàn)[1]）

科學(xué)家們將再生5天組織定義為“鹿角再生芽基”，神奇的PMC4也擁有了“鹿角芽基祖細(xì)胞”（antler blastema progenitor cells, ABPCs）的名字。

3. 鹿角芽基祖細(xì)胞有多大本事？

那么新發(fā)現(xiàn)的這種細(xì)胞究竟有多大本事呢？科學(xué)家們?cè)诮酉聛淼膶?shí)驗(yàn)中給出了答案，他們首先用特異性的表面標(biāo)記物（FGFR2和CX43）將鹿角芽基祖細(xì)胞分離出來進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于目前骨再生醫(yī)學(xué)中使用最廣泛的干細(xì)胞——骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs），鹿角芽基祖細(xì)胞具有更強(qiáng)的自我更新能力，以及更顯著的成軟骨和成骨的能力。

在裸鼠腎被膜下異位成骨模型以及家兔骨缺損修復(fù)模型中，鹿角芽基祖細(xì)胞能夠形成更大的新軟骨和骨骼區(qū)域，也能夠產(chǎn)生更多數(shù)量的新骨小梁。這表明，這類細(xì)胞不但具有卓越的骨骼修復(fù)能力，也具有基于細(xì)胞的療法促進(jìn)骨再生的潛力（圖7）。

圖7 裸鼠腎被膜移植和兔子股骨髁移植評(píng)估ABPC的成骨能力

（圖片來源：改編自參考文獻(xiàn)[1]）

4. 鹿角芽基祖細(xì)胞的家在哪里？

我們已經(jīng)了解了鹿角芽基祖細(xì)胞驚人的骨再生能力，那在鹿角再生時(shí)，這些細(xì)胞在空間上處于什么位置呢？

為了找到這個(gè)問題的答案，研究人員對(duì)鹿角生長中心的5個(gè)組織層進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序以及大量轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞位于鹿角的尖部，提供了鹿角持續(xù)生長的干細(xì)胞池（圖8）。

圖8 鹿角生長的5個(gè)組織層

（圖片來源：改編自參考文獻(xiàn)[1]）

至此，科學(xué)家們重建了的鹿角生長中心空間細(xì)胞圖譜，擴(kuò)展了我們對(duì)鹿茸快速生長過程中主要細(xì)胞群空間位置的理解。

5. 我們能從鹿角再生中學(xué)到什么？

鹿角生長中心的組織學(xué)類似于哺乳動(dòng)物長骨發(fā)育的生長板，可能擁有相似的生長機(jī)制。科學(xué)家們通過將鹿角生長的單細(xì)胞數(shù)據(jù)與小鼠胚胎骨骼發(fā)育的單細(xì)胞數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，最終鑒定出了151個(gè)與骨骼發(fā)育相關(guān)的保守基因，涉及絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGFβ）等信號(hào)通路。

圖9 鹿角快速生長和小鼠胚胎骨骼發(fā)育共享基因

（圖片來源：改編自參考文獻(xiàn)[1]）

鹿角芽基祖細(xì)胞的標(biāo)記基因也在小鼠的肢體發(fā)育過程中被鑒定出來，表明這些基因在哺乳動(dòng)物快速骨骼發(fā)育中的潛在作用。在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，可以通過激活關(guān)鍵特征基因?qū)⑵胀ǖ娜碎g充質(zhì)細(xì)胞或其他細(xì)胞誘導(dǎo)為 ABPC樣細(xì)胞，進(jìn)而治療骨骼損傷甚至實(shí)現(xiàn)肢體再生的“醫(yī)學(xué)奇跡”。

結(jié)語

梅花鹿的鹿角每年依舊生長脫落，在同樣年復(fù)一年的辛勤研究中，科學(xué)家們終于找到了鹿角再生的奧義，為哺乳動(dòng)物再生提供了全新的認(rèn)知，也為人類的再生醫(yī)學(xué)提供了新的研究方向，讓我們一起期待人類真正擁有再生能力的那一天吧！

參考文獻(xiàn)：

1.Qin, T., et al., A population of stem cells with strong regenerative potential discovered in deer antlers. Science, 2023. 379(6634): p. 840-847.

編輯：孫晨宇

來源: 中國科普博覽

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