每天，當我們用肥皂洗手、刷牙漱口的時候，一場看不見的微觀戰(zhàn)爭也在進行著。數以億計的微生物們正在進行著復雜而原始的生存博弈。它們有的是我們的"老朋友"——守護著腸道健康的益生菌，有的則是蠢蠢欲動的"壞家伙"——隨時準備引發(fā)感染的致病菌。
而在這個微生物的世界里，還生活著一群"不顯眼的隱士"——古菌，這群地球上最古老、最神秘的生命形式之一。


一．來自40億年前的"隱居生命體"
這次，古菌就像是那個武俠小說里的"掃地僧"。它們能在接近沸騰的酸性溫泉中暢游，在海底高壓熱液噴口附近安居樂業(yè)，能承受巨大壓力和有毒的化學環(huán)境。在中國南海的深處、黃石公園的溫泉里、南極洲的冰層深處，甚至是切爾諾貝利核電站的廢墟之中，都能找到它們的身影。
40億年以來，它們在這些"生命禁區(qū)"中不斷進化，也演化出了不同的生存智慧。在生物分類學的大家庭中，古菌與細菌、真核生物并列為生命的三大域。正是這些差異，讓它們可能擁有全新的生化防御機制——特別是那些可能成為有效抗生素的分子。
二．抗生素危機與人工智能AI的精準搜索
在面對"超級耐藥"的威脅時，研究團隊將目光投向了古菌。他們使用AI深度學習這把"智能放大鏡"，在古菌的蛋白質海洋中尋找那些隱藏的抗菌"珍珠"。
研究團隊開發(fā)了名為APEX 1.1的系統(tǒng)——一個經過升級的智能深度學習抗菌活性預測器。這個"智能工具"學習了15,718個抑菌濃度數值，涵蓋1,642種多肽對11種病原菌株的影響數據。
接下來，AI系統(tǒng)掃描了來自233種古菌的18,677個蛋白質序列，從中提取出驚人的193,331,608個潛在的加密多肽——這些就像是藏在古菌蛋白質中的"密碼片段"。


【圖片源于此論文】

三．出人意料的發(fā)現：12,623種古菌素候選分子
經過人工智能的精密篩選，APEX 1.1識別出了12,623個具有潛在抗菌活性的多肽分子，研究者將它們命名為"古菌素"(archaeasins)。
對比實驗顯示，古菌中抗菌多肽的比例達到了0.00653%，比隨機序列的發(fā)現率高出2.38倍。這說明古菌可能是一個"抗菌多肽的富集礦"。
更有趣的是，基因組更大的古菌物種往往編碼更多的預測活性多肽——換句話說，擁有更多基因的古菌，也擁有更多的抗菌"軍火庫"。
四．獨特的"身份系統(tǒng)"
古菌素有著獨特的氨基酸組成特征。與已知的抗菌多肽相比，古菌素含有更多的谷氨酸殘基（即帶負電荷的氨基酸），同時仍然保持著陽離子殘基的優(yōu)勢，形成了一種獨特的電荷平衡。這種平衡可能是它們發(fā)揮抗菌作用的關鍵所在。
五．實驗驗證：93%的高成功率
理論預測再精確，也必須經過實驗檢驗。研究團隊從12,623個古菌素候選分子中，精心挑選了80個進行化學合成和實驗驗證。
實驗結果令人振奮：80個古菌素中有75個（命中率93.75%）對至少一種病原菌顯示出抗菌活性。這種極高的命中率遠遠超出了研究者的預期。
測試的病原菌包括了醫(yī)院里最"頭疼"的幾種超級耐藥菌：鮑曼不動桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、以及萬古霉素耐藥腸球菌等。


【圖片源于此論文】

六．獨特的"戰(zhàn)斗策略"
傳統(tǒng)抗菌多肽大多像一個"攻城錘"，會從外部直接攻擊細菌的細胞膜。然而，古菌素采用了截然不同的"戰(zhàn)術"——它們更像是潛入敵軍的"間諜"，專門破壞細菌內部的"通訊指揮系統(tǒng)"。
研究發(fā)現，古菌素主要通過去極化細菌的細胞質膜來發(fā)揮抗菌作用。這種機制就像是切斷了細菌的"電力供應"，使細菌從內部"癱瘓"。更重要的是，這種新穎的作用機制可能更不容易受到現有耐藥途徑的影響。
七．團隊協(xié)作的力量
研究者發(fā)現，來自相同或相近古菌物種的古菌素之間經常表現出協(xié)同合作的作用，就像是訓練有素的"特種部隊"。
特別是來自極端嗜熱古菌的多肽——如熱產甲烷球菌屬、熱產甲烷桿菌屬、熱球菌屬和火球菌屬物種的古菌素——顯示出了最強的協(xié)同效應。兩種古菌素聯(lián)合使用時，每種的用量只需要原來的1/4就能達到同樣的抗菌效果。
八．安全性評估：溫和且友好
一個理想抗菌藥物的特點是"殺菌不傷己"。古菌素具備了這種能力。
在安全性測試中，大多數古菌素在有效抗菌濃度下并未顯示出毒性效應。在人胚胎腎細胞的細胞毒性測試中，80個古菌素中的26個顯示出非常小的細胞毒性效應。
這種選擇性殺傷能力——對細菌狠，對人體細胞溫和——也是理想抗菌劑的特征。
九．動物實驗：與"最后的防線"抗生素效果相當
在小鼠皮膚膿腫模型中，僅僅單次給藥，三個最佳古菌素就在2天后將細菌載量降低了1.5到2個數量級。其中古菌素-73的表現尤其突出，效果與多粘菌素B這個"最后的防線"抗生素相當！
在更嚴苛的深部大腿感染模型中，古菌素仍然表現出了明顯的抑菌效果，阻止了感染的進一步擴散。
十．自然智慧下的啟示
這項研究帶給我們了一些思考：40億年來，古菌在極端環(huán)境中進化出了精妙的"化學武器"。它們的生存策略不是創(chuàng)造全新的分子，而是在漫長的進化過程中，通過自然選擇優(yōu)化出最適合的解決方案。
許多古菌素來自于細胞內具有重要功能的蛋白質——比如ATP結合、金屬離子結合、DNA結合蛋白質等。這意味著最有效的"抗菌物質"可能就隱藏在最普通的"生命活動"之中。
十一．人工智能：自然的"翻譯官"
在這項研究中，AI并不是要取代自然的智慧，而是充當了一個高效的"翻譯官"。它幫助我們讀懂了古菌在40億年進化過程中所積累的"化學詞典"。
如果沒有人工智能的幫助，要從近兩億個候選分子中找出有效的抗菌肽，可能需要數十年甚至數百年的時間。而這個系統(tǒng)在很短時間內就完成了這項"大海撈針"的工作，命中率高達了93%。


【圖片源于此論文】

十二．未來展望：一扇新的大門
這項研究為我們開啟了一扇新的大門。在不遠的將來，當我們再次面對超級細菌的威脅時，我們的"抗菌庫"中可能不僅有傳統(tǒng)的抗生素，還會有來自40億年前古菌智慧的"古菌素"。
但要將古菌素從實驗室?guī)У轿覀兩磉叄€需要更全面的臨床前試驗。但這項研究也說明：真正的創(chuàng)新，不一定是從零開始創(chuàng)造全新的事物，也可能是用全新的方式去發(fā)現自然界早已存在的智慧。
最后，古菌素的研究也給我們帶來了一個啟示——即不是征服自然的人定勝天，而是與自然合作、向自然學習的希望。因為，在生命的長河中，我們都是學生，而自然，是我們最好的老師。
也如這項研究所展示的，謙遜地向自然學習，并用現代工具來解讀古老的智慧，我們也許就能找到應對現代挑戰(zhàn)的新方法。古菌素的發(fā)現不僅為我們提供了對抗超級細菌的新武器，更提醒我們要尊重自然、學習自然，在與自然的合作中尋找未來的答案。

參考資料:

Torres, MDT, Wan, F. 和 de la Fuente-Nunez, C. 深度學習揭示古菌蛋白質組中的抗生素。 《自然微生物學》 （2025）。https://doi.org/10.1038/s41564-025-02061-0

來源: 紫龍科傳