在我們更加追求健康生活的今天，藥物研發卻沒有更大的突破。同時，我們已經進入AI時代，AI正在與計算生物學緊密結合，它能讓制藥領域再創輝煌嗎？

撰文 | 鄧攀（北京中關村學院資深研究員）

從19世紀晚期開始，人類的平均壽命不斷延長，從短短三十多歲一路攀升至今天的七八十歲，改寫了人類歷史的軌跡。是什么力量讓我們突破了生命的極限？我們還能更進一步延長壽命嗎？

要探討這些問題，我們不妨將目光回溯到19世紀，回到制藥工業的源頭。這場深刻改變人類命運的革命，最初誕生于一連串的偶然，隨后又在歷史的必然性中迅速成長為席卷全球的浪潮。

現代藥物研發的興起

19世紀的歐洲，工業革命的轟鳴聲回蕩在萊茵河畔。蒸汽機驅動紡織機高速運轉，歐洲市場對鮮艷布料的渴求日益增長。然而，天然植物染料昂貴且稀缺，于是化學家們轉向煤焦油，試圖從中提取人工色彩。這一技術突破不僅滿足了紡織業對染料的渴求，更在無意間開啟了一扇通往現代制藥的大門。（編者注：參見《紫色染料，一次意外，開啟一個時代》）

與此同時，科學領域正經歷一場深刻的變革。拉瓦錫、普里斯特利、阿伏加德羅和道爾頓等人的研究奠定了現代化學的基石，為化學家們開啟了一扇全新的大門——通過改變自然界中的化學結構，合成前所未有的新型化合物。隨著化學理論的逐步完善和工業制造能力的擴展，化學家們開始批量合成用于研究和生產的一系列化合物，全新的分子設計與檢測方法應運而生，為制藥業的崛起奠定了堅實的基礎。科學與工業的碰撞不僅推動了技術的進步，也讓制藥從早期的偶然嘗試演變為一場充滿無限可能的系統性探索。

病原體理論的確立則為“制藥商業化”注入了強大的推動力。巴斯德通過天鵝頸瓶實驗粉碎了“自發生成說”，科赫利用結核分枝桿菌證明了“微生物致病”，而約翰·斯諾（John Snow）的霍亂調查則用流行病學的方法揭示了霍亂的真正傳播途徑，打破了瘴氣理論的誤解。疾病的神秘面紗被一層層揭開，許多折磨人類數千年的疾病，其病因再無處遁形。化學公司敏銳地看到了這背后隱藏的巨大市場：與疾病直接對抗、具有可觀經濟回報的藥物開發。科學理論的不斷進步與工業生產的成熟結合，推動著制藥業逐漸成形。

時間來到十幾年后，藥理學開始從醫學和化學中獨立出來，成為現代藥物研發的關鍵橋梁。1872年，奧斯瓦爾德·施米德伯格（Oswald Schmiedeberg）在斯特拉斯堡創立了藥理學研究所，標志著藥理學的正式誕生。此后，保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）提出了化學受體理論，約翰·紐波特·蘭利（John Newport Langley）通過尼古丁與箭毒素的實驗，闡明了激動劑和拮抗劑的作用機制，為理性藥物設計奠定了理論基礎。藥理學將化學、生物學與臨床醫學連接在一起，為現代藥物發現提供了系統性的方法論。

這些科學突破與社會需求的結合，推動了傳統煉金術式的藥房與新興的煤焦油染料公司從不同方向轉型，逐步建立起以臨床科學、生物化學、微生物學和生物學偶然發現為指導的跨學科研究企業，讓藥物研發從早期的“試錯”走向了科學化、系統化的探索。現代制藥公司如雨后春筍般涌現，并迅速積累了大量關于藥物合成與優化的專業知識。科學家們能夠以更低成本合成更具針對性的分子，替代昂貴的天然提取物，甚至直接設計生產全新的藥物分子。從最早的廣譜抗生素百浪多息到引爆抗菌時代的青霉素，這些藥物的工業化生產意味著普通人也可以使用強大的藥物武器來對抗從最常見到最致命的病菌感染。更重要的是，這些突破為癌癥等復雜疾病的治療方案研發鋪平了道路。

可以說，制藥業的發展是人類壽命顯著提升的核心推動力之一。而制藥業本身的進步，也始終遵循著相似的動力來源：對跨學科合作的持續追求與對生命機制不斷深入的理解。

生命科學與制藥行業的輝煌與挑戰

藥物發現天然是一項跨學科的工作，真正站在藥物發現前線的科學家始終明白這一點。當19世紀末期的化學品公司和染料制造商想從化學品和紡織品染料轉向制造人類藥物時，他們最需要的是具備醫學背景、關注化學與生物學間聯系的專業人士。幸運的是，藥理學與微生物學——兩個幾乎同時興起的學科——恰好為他們提供了理論支持和技術路徑。

而想要持續開發出更好的藥物，則需要對生命本質更加深入地理解。只有透徹剖析細胞生化機制和生長調控規律，科學家們才能準確判斷候選藥物的作用機制，預測藥物的安全性與有效性。細胞與分子生物學的突破和技術革新，持續為制藥行業注入著新的活力。20世紀70年代，分子生物學家在學術界率先發明了重組DNA技術，為新一代治療藥物的開發和制造奠定了基礎。基因工程將“用細胞工廠生產藥物”的愿景變為現實。1982年，世界首支重組人胰島素上市，標志著人類徹底擺脫了對動物胰臟的依賴。單克隆抗體技術的崛起進一步推動了藥物研發的精準化。通過這項技術，科學家可以針對致病蛋白設計出高度靶向的治療方案。比如，曲妥珠單抗（Herceptin）通過抑制HER2蛋白，大幅降低了HER2陽性乳腺癌患者的復發風險，延長了患者的生存時間。而免疫檢查點抑制劑的出現，則開啟了“治療免疫系統而非腫瘤本身”的新思路，徹底改變了癌癥療法的格局。在過去幾十年間，我們開發出了一系列生物藥物，覆蓋癌癥、自身免疫性疾病、心血管疾病和代謝紊亂等復雜病癥。這些突破不僅延長了人類壽命，也為更健康、更高質量的生活提供了可能。

然而，制藥行業的輝煌成就背后也隱藏著深刻的危機。盡管生物醫學知識、藥物制造經驗、計算資源和化學創新取得了長足發展，但過去幾十年間，成功進入市場的新藥數量卻始終未見增長。制藥行業面臨著居高不下的失敗率，尤其在小分子藥物領域，約90%的新藥研究申請最終未能獲批上市。這種高失敗率進一步推高了研發成本，在2003年至2013年間，平均每種新藥的開發成本增長了145%，攀升至26億美元。慢性病領域的困境尤為突出。作為當前影響人類健康的主要挑戰之一，慢性病的治療迫切需要新的突破。然而，下一個神藥“阿司匹林”遲遲未見，傳統的現代制藥范式在應對日益復雜的疾病和不斷攀升的研發成本時，已顯得力不從心。整個行業面臨著“高投入、低回報”的嚴峻壓力，亟待新的解決之道。

我們該如何破局？

AI能為制藥帶來什么？

答案可能就隱藏在歷史之中。制藥行業的每次躍遷，都離不開來自其他行業的新技術引入。正如19世紀的工業革命推動了化學與生物學和醫學的結合，今天的信息革命和人工智能正在為制藥行業注入新的動力。

信息技術與人工智能的飛速發展，讓我們得以高效解析基因組、理解疾病機制、發現新的藥物靶點，甚至改變整個制藥流程——化學家可以用算法預測反應路徑、模擬分子性質、設計催化劑；生物學家能夠借助人工智能模型從數十萬種植物、數百萬種微生物中發掘出我們尚未探索的天然藥物產物；網絡藥理學拓展了“一藥多靶”的邊界；合成生物學與基因編輯則讓我們得以將藥物生產線路“寫入”細胞。更大膽的設想還包括處方軟件調節腦電活動、納米機器人在血液中精準遞藥——這一切都在使“設計”而非“發現”成為下一代制藥范式的核心理念。

AlphaFold 系列模型的“出圈”，可能正是AI 改變生命科學和制藥行業的重要前奏。AlphaFold模型關注的核心任務是蛋白質結構預測，即通過氨基酸序列推斷蛋白質的三維形態。這一任務的意義非同小可，因為藥物的作用本質上是分子之間的“結合”與“阻斷”。只有明確蛋白質的形態，科學家才能更準確高效地設計出與之匹配的藥物分子。為了推動這一領域的發展，科學界早在上世紀 90 年代便設立了 CASP（Critical Assessment of Structure Prediction）國際競賽，專門比拼蛋白質結構預測方法的準確性。2020 年，AlphaFold2 在第 14 屆 CASP 比賽中橫空出世，其預測結果首次接近實驗精度，徹底刷新了人們對蛋白質結構預測方法的認知，震驚了整個領域。到了 2024 年，AlphaFold3 更進一步突破，不僅能夠計算蛋白質的形狀，還能預測其與 DNA、RNA、小分子、離子等的復合結構。雖然 AlphaFold 等模型尚且不能解決蛋白質領域的所有問題，但它們極大地提升了研究效率，將原本耗時數月的工作壓縮到幾天甚至幾小時，并顯著降低了制藥研發成本，推動了新靶點發現和藥物研發進程。同時，它們還激發了更多在蛋白質動力學、復合物預測等領域的創新探索。2024 年，AlphaFold 的研發者德米斯·哈薩比斯（Demis Hassabis）和約翰·江珀（John Jumper）榮獲諾貝爾化學獎，這不僅肯定了他們的成果，也標志著 AI 已成為生命科學領域研究不可或缺的基礎工具。

蛋白質結構信息的大規模解鎖，極大地推動了“靶點先行＋生成式模型”這一藥物設計模式的快速發展。2024 年，微軟研究人員聯合中國科學家推出了名為 TamGen的模型。這一生成式模型能夠針對給定靶點，在幾分鐘內快速設計上萬個分子。借助TamGen，研究人員成功找到了能夠抑制結核分枝桿菌中 ClpP 蛋白酶的候選化合物。ClpP 蛋白酶對維持細菌的存活至關重要，是一個極具吸引力的抗結核靶點。然而，由于它的結構復雜，此前人們一直沒有找到能夠有效抑制ClpP蛋白的分子，因此這一靶點從未成為抗結核藥物研發的主流方向。TamGen 的成功不僅打破了這一傳統認知，也為其他曾經的“困難”靶點帶來了全新的可能性。

在臨床應用層面，AI 設計的藥物也開始取得實質性進展。英矽智能（Insilico Medicine）開發的一款針對特發性肺纖維化的候選藥物分子，已完成 71 名患者的 IIa 期試驗入組，被業內認為是生成式模型“從代碼到病房”的關鍵一步。而另一家 AI 制藥公司 Recursion，也已經將 8 款藥物推進到不同階段的人體試驗，其中一款治療腦血管畸形的藥物，在Ⅱ期臨床中順利達成安全性目標，初步驗證了 AI 模型在真實疾病中的實用價值。

放眼全球，已有數十甚至上百家 AI 制藥公司在快速涌現，覆蓋從靶點預測、分子生成，到合成路線優化等多個環節。由 AlphaFold 團隊孵化的 Isomorphic Labs 已與諾華、禮來等大型跨國藥企建立合作，利用 AlphaFold 3 強大的結構預測能力，加快藥物研發的進程。雖然目前還沒有一款完全由 AI 設計的新藥真正上市，但越來越多的臨床數據正在不斷驗證這一新模式的可行性。

AI 的進步離不開數據的支撐。信息革命和生物技術革命帶來的海量生命科學數據，正成為推動 AI 在醫藥領域快速演進的關鍵動力。其中，“虛擬細胞”和“人體數字孿生”便是典型的示例。它們的核心理念是：在計算機中搭建一個能夠模擬真實細胞或人體反應的數字模型，用于預測藥物在體內的作用效果。在傳統藥物研發流程中，科學家通常依賴動物模型或體外細胞實驗來評估藥物的安全性與有效性。但這些方法不僅成本高、周期長，而且與人體真實反應存在差距，是導致藥物臨床試驗失敗率居高不下的主要原因之一。而如今，借助越來越豐富的細胞數據、電子病歷和真實世界證據，研究人員可以構建更接近人體生理狀態的“虛擬系統”，大幅提升藥物篩選的效率和準確性。從美國斯坦福大學、伯克利等高校合作成立的前沿研究機構 Arc Institute，到由 Facebook 創始人家族設立、長期投入生物醫學研究的 Chan Zuckerberg Initiative（CZI），再到傳統芯片巨頭英偉達（NVIDIA），不同背景的科技力量正在共同投身這一方向。它們的目標是推動數字化與人工智能技術在生命科學中的落地，為藥物設計提供更全面、系統的支持。這不僅可以加速針對癌癥、罕見病和衰老相關疾病的療法，也有望催生出全新的藥物類別與治療邏輯。重新編程細胞、重新連接大腦、重寫基因、重新設計蛋白質機器，我們正逐步邁向一個全新的醫學時代。

誠然，AI 制藥還處在起步階段，距離真正成熟仍有不少挑戰要克服。首要難題是數據問題：高質量、結構化的生命科學數據仍然非常有限，很多數據帶有偏差，信息不完整甚至難以共享，這些問題直接影響了人工智能方法的訓練和效果評估。沒有好的數據庫，那基于這些數據庫AI預測出來的也只會是“垃圾進，垃圾出”。與此同時，模型本身也有不少技術難題，例如可解釋性不足、無法應對不同類型的數據、預測結果難以在實驗中驗證等。即便部分成果已初具雛形，真正走入臨床與產業化仍有不少門檻——大部分方法都沒有經過系統性驗證，相關監管標準也尚不明確，AI模型與傳統研發流程的融合同樣處在探索階段。盡管挑戰重重，但AI制藥的潛力和價值正不斷顯現，越來越多的科研力量、產業資源和政策支持正加速匯聚，為這場醫學創新的長期變革注入動力。

小結

1858年，美國醫生愛德華·羅賓遜·施貴寶（Edward Robinson Squibb）在自己位于布魯克林的住所里搭建起一間簡陋的實驗室，一邊研究醚的生產，一邊嘗試著他的早期商業理念——實現重要藥用化合物的工業化生產。1970年代，史蒂夫·喬布斯和史蒂夫·沃茲尼亞克在加利福尼亞州帕洛阿爾托的郊區車庫里，組裝出了第一臺個人電腦的原型，點燃了信息革命的火種。如今，21世紀的AI制藥，或許還只是實驗室中剛剛跑通的原型算法，或者是云端新鮮生成、尚未驗證的候選分子，稚嫩但充滿可能。就像某個誰也未曾預料的算法靈光、實驗結果或跨學科合作，悄然埋下了下一個技術爆發的種子，正在醞釀下一次席卷世界的風暴。

我們或許無法預測它在哪一天引發巨變，但可以確定，人類對健康與壽命的探索，從未停步。

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