狗狗的癌癥與人類癌癥存在諸多相似之處，而它們的癌癥發(fā)展更快。基于這一特性，研究人員寄望于通過對犬類癌癥的深入研究，既能為改善狗狗的健康狀況帶來切實(shí)益處，也能為人類癌癥治療方法的研發(fā)找到線索。

撰文 | Bob Holmes

翻譯 | 顧舒晨

來源 | Knowable Magazine

研究表明，許多狗和人類癌癥的進(jìn)展方式相同。丨圖片來源：GORODENKOFF/SHUTTERSTOCK

2023年，一列載有化學(xué)品的火車在東巴勒斯坦鎮(zhèn)（屬美國俄亥俄州）發(fā)生脫軌并引發(fā)火災(zāi)，當(dāng)?shù)鼐用褚虼吮┞对诼纫蚁?、丙烯醛、二噁英等致癌物質(zhì)中。由于腫瘤的發(fā)展通常很緩慢，沒人知道這場災(zāi)難會(huì)給居民的健康埋下多少隱患。要搞清楚這些致癌物對癌癥風(fēng)險(xiǎn)的影響，往往需要等上幾十年，畢竟腫瘤的生長就像一場漫長的“潛伏戰(zhàn)”。但最近有個(gè)新思路讓人眼前一亮：看看居民身邊的狗狗吧！它們同樣暴露在污染中，而癌癥在犬類身上的發(fā)展速度，可比人類快多了。

近年來，研究犬類及其患癌情況，已被證實(shí)是深入了解人類癌癥的絕佳途徑。這不僅是因?yàn)楣泛椭魅斯蚕碇嗤纳瞽h(huán)境（自然也會(huì)接觸到同樣的致癌物），而且研究發(fā)現(xiàn)，癌癥在人類和狗狗的體內(nèi)發(fā)展路徑都驚人地相似。更重要的是，狗的癌癥進(jìn)展速度更快。這意味著科學(xué)家測試新療法時(shí)，不用像等人類臨床試驗(yàn)?zāi)菢影旧蠋啄?，而是能更快看到結(jié)果。支持者們認(rèn)為，這幫助了科學(xué)家的研究，對患病的狗和主人來說更是多了份希望。

正如北卡羅來納州立大學(xué)遺傳學(xué)家Matthew Breen所說：“狗不僅是人類最好的朋友，其實(shí)也是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最靠譜的伙伴。它們就像會(huì)移動(dòng)的‘健康哨兵’，能幫我們提前看清未來25年的健康藍(lán)圖?！?/p>

打頭陣的狗狗們

其實(shí)，人類與狗在醫(yī)學(xué)上的“跨界合作”早已不是新鮮事。比如，獸醫(yī)常拿人類藥物給狗治病，而醫(yī)生在給人用新療法前，也先讓狗充當(dāng)“試藥員”。不用截肢治療骨肉瘤的藥物療法，最早就是在狗身上研發(fā)成功的。如今，這種互利互惠的研究已不再是偶然個(gè)別的科研行為。研究人員發(fā)現(xiàn)，犬類腫瘤與人類腫瘤極為相似，狗或許正是幫助我們破解多種人類癌癥的最佳“參照物”。

傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)常用的小鼠模型，往往需要研究人員將腫瘤移植到其體內(nèi)，還會(huì)人為抑制小鼠的免疫系統(tǒng)。這些操作雖能模擬腫瘤生長，卻忽略了自然發(fā)病時(shí)腫瘤的“異質(zhì)性”（即不同腫瘤甚至同一腫瘤內(nèi)細(xì)胞的差異），導(dǎo)致研究結(jié)果可能無法全面反映自然發(fā)病的狀態(tài)。相比之下，犬類癌癥與人類癌癥有著最關(guān)鍵的共性，就在于它們都是自發(fā)產(chǎn)生的，是細(xì)胞層面長期“斗爭”的最終結(jié)果：比如細(xì)胞多年來不斷積累遺傳損傷，導(dǎo)致正常的細(xì)胞分裂調(diào)控機(jī)制失靈，最終引發(fā)腫瘤；新生腫瘤還會(huì)進(jìn)化出逃避免疫系統(tǒng)“攻擊”的策略。這種復(fù)雜性意味著，不同腫瘤的發(fā)病路徑可能大相徑庭，即便在同一腫瘤內(nèi)部，細(xì)胞之間也可能存在差異。

圖中展示的癌癥在狗和人之間潛在的相似之處。這些癌癥，如血液癌、肺癌、乳腺癌和膀胱癌，可能在狗和人之間存在潛在的相似性，甚至具有共同的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素。丨圖片來源：Knowable Magazine

新的基因研究也進(jìn)一步證實(shí)了狗和人類在基因損傷累積上的相似性。馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的基因組學(xué)家Elinor Karlsson及其團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)尚未發(fā)表的研究分析了15000多個(gè)人類腫瘤樣本（涵蓋32種不同腫瘤類型）和400多個(gè)犬類腫瘤樣本（涉及7種類型）的基因序列。研究的核心是識別“癌癥專屬突變”——即只存在于癌細(xì)胞中而同一生物的正常細(xì)胞中不存在的基因突變。這些突變很可能并非遺傳而來，而是生命歷程中逐漸累積的基因損傷，其中一些或許就是誘發(fā)癌癥的元兇。

Elinor Karlsson發(fā)現(xiàn)，狗和人類的基因損傷情況驚人地相似：“就癌癥驅(qū)動(dòng)因素而言，狗和人類的核心基因幾乎是一樣的?！北热纾芏嗳惏┌Y中都存在已知會(huì)誘發(fā)人類癌癥的基因突變，像乳腺癌、前列腺癌里常發(fā)生突變的PTEN基因，以及和黑色素瘤相關(guān)的NRAS基因。更值得關(guān)注的是，這些突變在兩種物種的基因中，往往發(fā)生在相同或鄰近的位置，這意味著它們可能導(dǎo)致類似的功能障礙。

無獨(dú)有偶，美國加州的犬類癌癥治療公司FidoCure的研究人員也得出了類似結(jié)論。該公司的科學(xué)家正專注于研究攜帶特定基因突變的腫瘤對人類療法的反應(yīng)，他們分析了1108只患癌犬的病例記錄后發(fā)現(xiàn)：只要犬類的腫瘤攜帶特定突變，接受針對該突變的人類藥物治療，就會(huì)顯著提高犬類的存活率。這一結(jié)果暗示，狗和人類的癌癥在生物學(xué)機(jī)制上很可能存在共性；倘若事實(shí)如此，研究人員或許也能“反向操作”——以犬只為試驗(yàn)平臺(tái)，為人類開發(fā)新療法。

美國國家癌癥研究所的獸醫(yī)腫瘤學(xué)家、比較腫瘤學(xué)項(xiàng)目主任Amy LeBlanc表示，這種研究策略已初見成效：已有多種最初在狗身上研發(fā)的癌癥療法，成功進(jìn)入人類臨床試驗(yàn)階段，甚至獲批應(yīng)用。例如針對腦癌的免疫療法、針對淋巴瘤的病毒療法，以及治療多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤和腦腫瘤的藥物療法。而FidoCure公司的研究成果預(yù)示，這些療法或許只是個(gè)開始，未來可能會(huì)有更多跨物種療法問世。

美國國家癌癥研究所的獸醫(yī)腫瘤學(xué)家Amy LeBlanc正與Roxy坐在一起，Roxy是一只參與臨床試驗(yàn)的患癌狗狗。狗的癌癥與人類的癌癥非常相似，研究人員可以在人類臨床試驗(yàn)之前，先對狗進(jìn)行癌癥治療方法的研究。丨圖片來源：COURTESY OF AMY LEBLANC

尋找答案的捷徑

狗狗患癌后病情進(jìn)展更快，意味著能讓相關(guān)臨床試驗(yàn)?zāi)芨斐鼋Y(jié)果。比如，腫瘤往往會(huì)產(chǎn)生大量異常的畸形RNA分子。研究人員已經(jīng)在小鼠身上證實(shí)，用疫苗靶向這些分子，能夠延緩甚至預(yù)防癌癥發(fā)生。但要在人體上測試預(yù)防性疫苗，可能需要數(shù)年甚至數(shù)十年才能看到結(jié)果，而資助機(jī)構(gòu)又不太可能僅憑小鼠實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，就支持這樣一項(xiàng)耗時(shí)又耗錢的研究。

科羅拉多州立大學(xué)的獸醫(yī)腫瘤學(xué)家Douglas Thamm說道：“從小鼠實(shí)驗(yàn)，到開展一項(xiàng)為期15年甚至20年的大型人類癌癥預(yù)防研究，這中間的跨度太大了。”因此他們換了個(gè)思路——在狗身上測試同款疫苗，這樣可以把時(shí)間壓縮到短短五年。目前，804只狗的所有數(shù)據(jù)都已收集完畢，研究人員正在進(jìn)行分析，預(yù)計(jì)2025年底就能知道這款疫苗到底有沒有效果。

此外，癌癥檢測技術(shù)也能從犬類測試中獲益。比如，很多金毛尋回犬晚年會(huì)患上一種叫血管肉瘤（hemangiosarcoma）的血管癌。雖然藥物能阻止病情發(fā)展，但許多狗最后還是會(huì)復(fù)發(fā)。Elinor Karlsson和同事正在研究，能否通過液體活檢技術(shù)，即通過抽取患病狗的血液樣本提前發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象？這項(xiàng)技術(shù)還在研發(fā)過程中，項(xiàng)目聯(lián)合負(fù)責(zé)人塔夫茨大學(xué)的獸醫(yī)腫瘤學(xué)家、免疫學(xué)家Cheryl London認(rèn)為，若能通過早期跡象發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，獸醫(yī)就能及時(shí)停用無效療法，更快嘗試其他治療方案。她在2016年參與撰寫的一篇關(guān)于狗和人癌癥相似性的綜述文章中特意提到：從倫理上來說，在常規(guī)治療明顯無效前，醫(yī)生沒法給人用實(shí)驗(yàn)性療法，但狗的研究或許能幫我們探探路。

Elinor Karlsson表示，未來液體活檢或許能用于篩查狗和人類身上那些之前沒被發(fā)現(xiàn)的癌癥。在這方面，金毛尋回犬或許會(huì)有不可估量的價(jià)值：因?yàn)楹芏嘟鹈罱K都會(huì)患癌，研究人員不用篩查太多個(gè)體，就能找到足夠多的腫瘤樣本用于研究。

環(huán)境監(jiān)督員

Breen和他的同事們最近對“狗當(dāng)環(huán)境監(jiān)督員”這一理念進(jìn)行了測試，“狗和我們生活在同一個(gè)環(huán)境里。呼吸同樣的空氣，喝同樣的水。狗在噴灑了除草劑的草地上跑來跑去，我們的孫子孫女也跟在后面?！比绻@些環(huán)境接觸增加了狗患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，那么它們很可能也會(huì)對人類產(chǎn)生同樣的影響，因?yàn)閷?dǎo)致癌癥的基因途徑是相似的。

他們對可能誘發(fā)膀胱癌的環(huán)境毒素很感興趣。患有膀胱癌的狗，膀胱壁細(xì)胞中積累的遺傳損傷通常有一種名為BRAF V595E的特定突變，這是膀胱癌的早期信號。之前的研究也表明環(huán)境里的化學(xué)物質(zhì)會(huì)致癌，但問題是：到底哪些化學(xué)物質(zhì)才是真正的幕后黑手？

為了揪出兇手，研究團(tuán)隊(duì)先通過尿液檢測，找到25只攜帶BRAF V595E突變的狗，給它們戴上了特制的硅膠標(biāo)簽。另外，他們還找了76只沒帶這種突變的狗（品種、性別、年齡都盡量匹配），也戴上了同款標(biāo)簽。每只狗佩戴硅膠標(biāo)簽的五天里，硅膠會(huì)吸收家庭環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)。5天后，主人把標(biāo)簽寄回，研究人員就能提取里面的成分仔細(xì)分析了。

經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，有25種化學(xué)物質(zhì)在攜帶突變的狗體內(nèi)含量更高，也因此被列為致癌候選物。這些化學(xué)物質(zhì)包括阻燃劑、增塑劑以及吸煙、火災(zāi)和汽車排放產(chǎn)生的燃燒副產(chǎn)品。Breen說：“這些都是普通人家隨處可見的化學(xué)物質(zhì)?！倍宜麄冊缜暗难芯恳沧C實(shí)，狗戴的硅膠項(xiàng)圈和主人戴的硅膠腕帶，記錄到的環(huán)境暴露情況特別相似——也就是說，狗接觸到的，我們很可能也在接觸。

狗與人類生活在一起，所以它們會(huì)接觸到環(huán)境中許多相同的致癌化學(xué)物質(zhì)，比如二手煙。由于狗患癌癥的速度通常更快，研究人員可以觀察動(dòng)物，尋找人類癌癥環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的線索。丨圖片來源：LORRAINE POOLE / SHUTTERSTOCK

類似的方法或許也有助于衡量其他環(huán)境暴露因素（如東巴勒斯坦的火車脫軌事件）導(dǎo)致的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。因此，Elinor Karlsson和她的同事最近給住在事發(fā)地附近的75位狗主人寄了硅膠標(biāo)簽。目前他們正在檢測標(biāo)簽里的化學(xué)物質(zhì)，同時(shí)篩查狗的血液樣本，看看有沒有出現(xiàn)和癌癥相關(guān)的基因變化。Elinor Karlsson說，要是接觸過事故中化學(xué)品的狗，血液里的突變頻率更高，那這些狗和它們的主人可能就得提前做好監(jiān)測，早一步預(yù)防癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

隨著研究人員繼續(xù)深入研究犬類癌癥與人類癌癥之間的聯(lián)系，他們常強(qiáng)調(diào)：這不僅對科學(xué)有益，也對狗主人及生病的狗狗們有益。參與研究的狗會(huì)得到復(fù)雜而專業(yè)的癌癥護(hù)理，有時(shí)候甚至是主人都難享受到的待遇，主人也能因此多陪毛孩子們一段時(shí)間。

“我們做實(shí)驗(yàn)不是讓它們受到傷害，”Thamm說，“我們是在努力幫助每一個(gè)個(gè)體。”他和其他研究者都表示，這正是這項(xiàng)工作最讓人滿足的地方。

本文經(jīng)Knowable Magazine 官方授權(quán)譯自Bob Holmes, Dogs and their people: Companions in cancer research.

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來源: 返樸

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