郭莉娟1,2 ，謝建平1

1.西南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院現(xiàn)代生物醫(yī)藥研究所；2.成都醫(yī)學(xué)院檢驗醫(yī)學(xué)院

引言：免疫治療的“雙刃劍”效應(yīng)

近期，美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部（HHS）對美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）疫苗咨詢委員會（ACIP）的全面改組引發(fā)軒然大波，HHS新任部長小羅伯特·肯尼迪以"利益沖突"為由撤換全部專家成員，并公開質(zhì)疑疫苗安全性[1]。這一爭議事件再次將"免疫治療"推向風口浪尖。

近年來，免疫治療（如PD-1/PD-L1、CTLA-4抑制劑）在癌癥治療中取得了突破性進展，幫助許多患者重獲新生[2]。然而，部分患者在接受治療后卻出現(xiàn)了不良反應(yīng)。如1976年美國因擔心豬流感（H1N1）大流行，緊急推廣全民疫苗接種，最終疫苗導(dǎo)致約450人出現(xiàn)格林-巴利綜合征（一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病），甚至發(fā)生接種后死亡病例[3]。同樣，COVID-19mRNA疫苗亦報告過心肌炎病例[4-5]。這種受種者正處于某種疾病的潛伏期，或存在尚未發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)疾病，接種后出現(xiàn)了“免疫過度激活”巧合發(fā)病的現(xiàn)象，被稱為免疫偶合癥（immune-related adverse events,irAEs）。簡單來說，就是疫苗或免疫治療在激活免疫系統(tǒng)對抗疾病時，有時會"誤傷"健康細胞，引發(fā)副作用。

圖1 irAEs發(fā)生插畫

為什么同樣的藥物，有些人安然無恙，有些人卻出現(xiàn)嚴重副作用？科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，答案可能藏在我們的基因里。今天，我們就來探索免疫偶合癥的免疫遺傳基礎(chǔ)，看看哪些基因在“暗中操控”這一過程。

一、免疫系統(tǒng)如何“失控”？

要理解免疫偶合癥，首先要明白免疫系統(tǒng)是如何工作的。正常情況下，免疫系統(tǒng)能精準識別“敵人”（如病毒、癌細胞）和“自己”（正常組織），避免誤傷，而識別“自己”和“敵人”過程中的關(guān)鍵要素是誘發(fā)免疫應(yīng)答的抗原、小分子和肽。其中免疫檢查點（如PD-1、CTLA-4）是免疫細胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)自身免疫功能的蛋白小分子，可以像“門禁”一樣抑制過度免疫反應(yīng)，免疫系統(tǒng)就不會過度活化，防止自身免疫病。然而，免疫治療藥物（如PD-1抑制劑）會解除這些“門禁”，讓免疫系統(tǒng)全力攻擊“敵人”。但有時，這種“解禁”也會讓免疫系統(tǒng)失去控制，錯誤攻擊正常組織，導(dǎo)致免疫偶合癥。

圖2 免疫檢查點作用插畫

問題：為什么有些人更容易出現(xiàn)這種“誤傷”自己？答案可能藏在他們的基因里。

二、基因如何影響免疫偶合癥的風險？

科學(xué)家通過大量研究發(fā)現(xiàn)，某些人的基因使他們更容易在免疫治療后出現(xiàn)副作用。這些基因主要涉及：

1. 免疫調(diào)控因子：誰在控制“門禁”和“鑰匙”？

HLA基因：HLA（human leukocyte antigen，HLA，人類白細胞抗原）基因是免疫系統(tǒng)中最重要的遺傳因素之一，負責幫助免疫細胞識別“自己”和“異己”。不同人的HLA基因型存在差異，這影響了他們對免疫治療的敏感性。HLA分子可分成三大類--HLA-I、II、III類基因，每一類基因均含有多個座位。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在免疫治療中，當一個人的HLA-Ⅰ分子雜合性越高，也就是的HLA-I類基因越多樣化，免疫治療效越好，如果是腫瘤突變，那效果會更好[6]。

圖3HLA基因座位結(jié)構(gòu)示意圖

除了HLA，還有許多基因參與免疫調(diào)控，它們的變異可能增加irAEs風險：

CTLA-4基因：CTLA-4是重要的免疫抑制分子，某些變異可能導(dǎo)致免疫調(diào)控失衡，使T細胞更容易攻擊自身組織[2,7]。

PTPN22基因：該基因變異與類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)紅斑狼瘡等自身免疫病相關(guān)，也可能增加irAEs風險[8,9]。

IL-17、NF-κB：這些細胞因子基因的變異可能導(dǎo)致更強的炎癥反應(yīng)，使irAEs更嚴重[10]。

2. 遺傳因素

性別差異：女性比男性更容易發(fā)生某些irAEs（如內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、肝臟系統(tǒng)疾病及格雷夫斯等）有更高的發(fā)生概率，可能與性染色體基因（如X染色體上的FOXP3）有關(guān)[11,12]，但是男性irAEs出現(xiàn)腎毒性的幾率高于女性，且irAEs的預(yù)后較女性更差[13]。

種族差異：轉(zhuǎn)移性腎細胞癌中非裔美國人患者的中位無進展生存期（PFS）顯著短于白種人患者，且中非裔美國患者中出現(xiàn)irAEs的比例更高[14]。但是一項研究證明實體瘤的irAEs研究中，美國白種人的比例顯著高于非裔美國人[15]。

年齡因素：研究發(fā)現(xiàn)，irAEs的發(fā)生率在老年患者中顯著更高[15]。

3.環(huán)境與表觀遺傳的影響

除了先天基因，后天因素也在irAEs中扮演重要角色：

1). 腸道菌群：免疫系統(tǒng)的“隱形教練”

腸道微生物能訓(xùn)練免疫系統(tǒng)，影響其攻擊性。某些菌群（如Bacteroides減少）可能導(dǎo)致Th17/Treg失衡，增加irAEs風險。如治療黑色素瘤患者中具有良好腸道菌群的，其全身性和抗腫瘤免疫得到增強[16]。

2). 表觀遺傳：基因的“開關(guān)”被誰操控？

即使基因序列不變，DNA甲基化或組蛋白修飾也能影響基因表達。例如：FOXP3基因（調(diào)控Treg功能）的表觀沉默可能導(dǎo)致免疫抑制減弱，增加irAEs風險。病毒感染（如EBV）可能通過表觀修飾激活自身免疫相關(guān)基因。

圖4腸道微生物和表觀遺傳影響irAEs插畫

四、如何利用遺傳學(xué)知識優(yōu)化治療？

了解免疫偶合癥的遺傳基礎(chǔ)，可以：

預(yù)測高風險患者：如通過HLA分型或GWAS（全基因組關(guān)聯(lián)分析）篩選易感人群，提前監(jiān)測。

個體化治療：對高風險患者調(diào)整免疫治療方案（如改用低劑量或聯(lián)合治療）。

精準干預(yù)：針對免疫檢查點（如IL-6、JAK-STAT）使用靶向藥物控制irAEs。

免疫治療是一把“雙刃劍”，我們更好地駕馭它，就要弄清楚它的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，讓更多患受益的同時，減少不必要的傷害。

參考資料：

RFK Jr.'s HHS ousts entire roster of CDC vaccine expert committee；Fierce Pharma

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來源: 鄒老師的科普花園