導讀

近日，德國馬克斯·普朗克煤炭研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）Tobias Ritter課題組報道了一種富電子芳烴在DNA上的普適性碳氫官能團化。硒氧化物試劑的研制是實現芳基硒鎓鹽在水介質中區域選擇性和化學選擇性生成的關鍵。芳基硒鎓鹽的引入為DNA共軛物提供了一種通用的連接基團，使其能夠通過多種后續反應獲得大量類似物，包括過渡金屬介導的轉化和光化學轉化，可用于形成C-C、C-I和C-S鍵。相關成果發表在Nat. Chem.上，文章鏈接DOI：10.1038/s41557-025-01844-6。


（圖片來源：Nat. Chem.）

正文

DNA編碼化合物庫（DELs）在制藥工業中是用于發現先導化合物的重要工具。盡管通過DELs可以獲取大量獨立編碼的分子，但其結構多樣性有限，因為可供在含水環境中與DNA共存的溫和且具良好化學選擇性的轉化反應較少。特別是，能夠通過后期官能團化理想地增加結構多樣性的C-H官能化化學目前尚未能應用于DEL的合成中。近日，德國馬克斯·普朗克煤炭研究所Tobias Ritter課題組發展了一種通用的在DNA上對富電子芳烴進行C-H官能團化的方法。硒氧化物試劑的開發是在水介質中形成芳基硒鎓鹽的關鍵。利用該方法所得到的產物可通過后續的過渡金屬催化偶聯反應或光化學轉化實現C-C、C-I和C-S鍵的構建（Fig. 1）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。


（圖片來源：Nat. Chem.）

芳烴的噻蒽化所得到的芳基噻蒽鎓鹽可實現多種過渡金屬催化的C-C交叉偶聯反應以及自由基芳基化反應。盡管該反應具有選擇性，但S-噻蒽氧化物的活化需要在無水條件下進行，并且需要使用高活性的活化試劑，例如三氟乙酸酐，這些條件與DNA的穩定性不相容（Fig. 2b）。作者設想通過具有足夠堿性的硒氧化物對富電子芳烴進行C-H修飾，這樣它們可以使用DNA能夠耐受的弱酸來活化。相應質子化硒氧化物（共軛酸1H和2H）的pKa值差異高達兩個數量級（Fig.2a）。基于硒氧化物的試劑2不僅表現出與水緩沖液的兼容性，而且顯示出與噻蒽化方法相似的位點選擇性（Fig.2c）。在試劑3中引入吡啶基團進一步將共軛酸3H的pKa值提高到了另一個數量級，并使C-H官能團化反應可以在pH 3.5的條件下進行（30 ℃檸檬酸鹽-磷酸鹽緩沖體系中）。

作者首先評估了硒氧化物2對一組DNA連接的芳烴的官能化反應活性，觀察到對于最富電子的雜環（如吲哚）可以使反應完全轉化。然而，對于活化程度較低的芳烴，硒氧化物3優于硒氧化物2，這可能是由于其堿性更強，從而擴大了C-H官能團化的范圍（Fig.2d）。硒氧化物試劑的不同活化方式簡化了官能團化策略，且其與噻蒽化相比無需使用酸酐，在pH范圍為2-4的水性介質中可以使反應發生。此外，硒氧化物3是一種穩定的固體，可溶于水。


（圖片來源：Nat. Chem.）

接下來，作者探索了此反應的底物兼容性（Fig. 3）。實驗結果表明一系列不同DNA連接的芳烴均具有良好的兼容性，以23-95%的產率得到相應的產物4-38。其中，富電子雜芳烴（如吲哚4-10、12及吡咯11衍生物）在1-16小時內均可實現完全轉化，產率46-95%。相較于傳統DEL反應需40-100當量試劑的不足，本方法僅需2-10當量即可實現多數底物的完全轉化。伯/仲/叔芳胺（13-28, 36, 38）、芐醇（20）及含氧化敏感基團的藥物常見結構（如哌嗪26, 28、嗎啉27、芐胺18, 20-23）均能高效專一地生成單一構型產物，產率47-95%。值得注意的是，溴化物（18）、氯化物（15, 24, 25）、酯類（21）和伯胺（13-16, 37）等重要官能團均可兼容。對于缺電子二芳基胺（25）和酚類（29-31），需10-50當量硒氧化物方可獲得70%以上收率。特別值得關注的是，該方法成功實現了SNAr反應產物36的C-H官能化，且與DEL庫常用Fmoc保護基（30）良好兼容。實驗證實，所有反應條件均未導致DNA堿基丟失等降解現象，qPCR分析表明經酸處理的DNA復合物仍保持結構完整性與復制能力。該研究為DEL合成中的C-H官能化提供了高效、溫和且官能團兼容性優異的解決方案。

（圖片來源：Nat. Chem.）

接下來，作者評估了芳基硒鎓基團在過渡金屬催化交叉偶聯和自由基反應中的轉化（Fig.4）。包括Suzuki偶聯、羧基化和氰基化過程均可實現，以70-81%的產率得到相應的產物40-43。此外，光氧化還原催化的C-S鍵形成（44，74%）以及Minisci型反應（45，57%）均可實現。

（圖片來源：Nat. Chem.）

最后，為了確保C-H官能團化在DNA編碼化合物庫（DEL）合成中的適用性，后續的轉化反應需要與具有不同取代模式及電子性質的多種硒鎓鹽兼容。吲哚衍生物（46）、伯胺（47）、叔苯胺（48）和仲苯胺（49和50）在與不同雜環基硼酸的Suzuki交叉偶聯反應中，均以超過60%的產率生成了目標產物（Fig. 5）。此外，作者進一步測試了硒鎓連接基團在溴存在的情況下能否被藍光照射選擇性地激活。實驗結果僅觀察到了C-Se鍵的斷裂（51，77%）。然而，在鈀催化條件下，相同的硒鎓鹽18卻經歷了溴原子和硒鎓基團的雙官能團化。

（圖片來源：Nat. Chem.）

總結

Tobias Ritter課題組通過開發一系列硒氧化物試劑，實現了對DNA共軛物的C-H官能團化。利用硒氧化物使得可以合成一系列不同富電子芳烴的芳基硒鎓鹽，同時保持了其結構完整性和復制能力，這一點已通過qPCR得到了證實。此外，所得硒鎓連接基團的通用性通過其與DNA庫合成中常用砌塊的多種轉化反應得以展示。

文獻詳情：

On-DNA C–H functionalization of electron-rich arenes for DNA-encoded libraries.
Eduardo de Pedro Beato, Luca Torkowski, Philipp Hartmann, Lara Vogelsang, Karl-Josef Dietz, Tobias Ritter*.
Nat. Chem., 2025

DOI：10.1038/s41557-025-01844-6

來源: 化學加