系統(tǒng)性硬皮病，一種以血管異常、免疫活化和進行性組織纖維化為特征的慢性自身免疫疾病，長期困擾著醫(yī)學界。特別是在彌漫型皮膚硬化性SSc（dcSSc）中，常規(guī)藥物療效有限，患者預(yù)后差，皮膚會逐漸硬化如石板，內(nèi)臟器官也會逐漸纖維化。

2025年6月24日，國際頂尖期刊《細胞》發(fā)表了一項突破性研究：海軍軍醫(yī)大學長征醫(yī)院徐滬濟教授團隊成功應(yīng)用iPSC-CAR-NK細胞療法，在全球首例重癥難治性dcSSc患者治療中實現(xiàn)了從病理改善到組織再生的全面逆轉(zhuǎn)。

突破瓶頸：自身免疫病治療的困境與挑戰(zhàn)

風濕免疫性疾病已成為除心腦血管疾病、癌癥外威脅人類健康的第三大殺手，全球超過8%的人口受其影響，具有發(fā)病率高、致殘率高、治療費用高的特點。

傳統(tǒng)治療系統(tǒng)性硬皮病主要依賴免疫抑制劑，但效果有限。近年來，自體造血干細胞移植或CAR-T細胞療法在部分難治性病例中取得初步進展，卻面臨巨大挑戰(zhàn)。

這些療法存在高毒性反應(yīng)風險，如細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），同時存在制備個體化限制和生產(chǎn)標準化等問題。

技術(shù)革新：iPSC-CAR-NK平臺的突破性優(yōu)勢

徐滬濟教授團隊開發(fā)的創(chuàng)新療法基于誘導多能干細胞技術(shù)，通過多基因編輯構(gòu)建出新一代細胞治療產(chǎn)品。該產(chǎn)品名為QN-139b，是一種靶向CD19/BCMA的雙靶點CAR-NK細胞療法，能同時清除B細胞和漿細胞，覆蓋自身免疫疾病中多樣化的致病效應(yīng)細胞群體。

與傳統(tǒng)CAR-T相比，該技術(shù)具有三大革命性優(yōu)勢：免疫兼容性強、安全性高、功能穩(wěn)定。

研究團隊通過多重基因編輯優(yōu)化了免疫兼容性、增強功能活性并引入安全機制，成功解決了傳統(tǒng)CAR-T治療在自身免疫病中存在的諸多難題。

臨床突破：重癥患者的多維度康復奇跡

在首例臨床轉(zhuǎn)化中，一名重癥難治性dcSSc患者接受了QN-139b治療，展現(xiàn)出驚人的耐受性和治療效果。治療后6個月內(nèi)，患者實現(xiàn)了血清免疫學重建：外周B細胞迅速清除，自身抗體（Scl-70、SSA）大幅下降，血清IgM/IgA/IgE持續(xù)降低，記憶B細胞群消失。

更顯著的是組織纖維化的顯著逆轉(zhuǎn)：皮膚彈性增強，肺HRCT顯示彌漫性玻璃樣病變減少，心臟MRI顯示心肌纖維化明顯逆轉(zhuǎn)。

指甲毛細血管鏡顯示血管密度增加、新生血管形成，皮膚組織病理顯示真皮層膠原積聚減少，甚至出現(xiàn)了皮膚分泌腺的再生跡象。

多組學分析揭示了治療效果背后的機制：CAR-NK治療不僅實現(xiàn)了病理性免疫應(yīng)答的高效終止，還重塑了皮膚等終末器官的結(jié)構(gòu)與功能。

免疫重置與組織再生的雙重革命

單細胞免疫組學顯示：治療后B細胞在第一個月被完全清除，后續(xù)重建以幼稚B細胞和未成熟B細胞為主，病理性記憶B細胞持續(xù)缺失。BCR克隆分析顯示三個月時BCR庫與基線無克隆重疊，表明新生B細胞源自初始克隆激活而非殘余記憶克隆擴張。

轉(zhuǎn)錄組信號通路分析發(fā)現(xiàn)：Th17分化、NIK/NF-κB軸等關(guān)鍵炎癥通路顯著下調(diào)，而B細胞分化、ATP合成等穩(wěn)態(tài)與代謝通路上調(diào)。

空間蛋白質(zhì)組學結(jié)果更為驚人：治療后皮膚各組織區(qū)蛋白表達發(fā)生系統(tǒng)遷移，表皮與基底層中蛋白合成與修復通路被激活，真皮層中膠原降解與基質(zhì)重塑通路上調(diào)。

徐滬濟教授指出：“該研究不僅提供了治療難治性系統(tǒng)性硬皮病的新策略，還驗證了從‘靶向清除’到‘再生修復’的治療理念?！?/p>

自身免疫疾病治療的范式轉(zhuǎn)變

該研究的成功標志著iPSC-CAR-NK療法在難治性自身免疫病治療中完整路徑的建立——從多基因工程設(shè)計到臨床再生修復的系統(tǒng)性突破。其“現(xiàn)貨型、低毒性、廣譜靶向”的特點突破了傳統(tǒng)CAR-T的技術(shù)瓶頸，為自身免疫疾病精準治療建立了新范式。

隨著未來研究的深入和臨床試驗的擴展，這一療法有望為更多患者帶來希望。徐滬濟教授團隊展望：CAR-NK及其衍生版本有望應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性肌病、干燥綜合征等B細胞主導型疾病。

隨著研究的深入和臨床試驗擴展，這一創(chuàng)新療法有望幫助全球數(shù)千萬遭受自身免疫疾病折磨的患者，從系統(tǒng)性紅斑狼瘡到干燥綜合征，重新找回健康生活的可能?！皬陌邢蚯宄皆偕迯汀?的治療理念正在改寫自身免疫疾病的治療規(guī)則。

來源: 科普頭條