導讀

近日，英國布里斯托爾大學Varinder K. Aggarwal與Adam Noble課題組報道了一類兼具穩(wěn)定性與高還原活性的硼基-聯(lián)吡啶自由基，其可通過聯(lián)吡啶與二硼試劑簡單混合生成。研究發(fā)現(xiàn)，這類自由基的激發(fā)態(tài)還原電勢超越迄今報道的最強光還原劑。此外，此類雙線態(tài)光氧化還原催化劑可以促進烷基溴化物的硼基化及多種其他轉(zhuǎn)化反應(yīng)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

自由基化學的研究主要集中于高活性有機自由基的反應(yīng)，此類物種通常僅作為瞬態(tài)中間體存在。然而，當自由基具備足夠的空間位阻效應(yīng)或電子穩(wěn)定性時，其反應(yīng)活性可顯著減弱，從而能夠長期穩(wěn)定存在。早在1900年，Gomberg團隊在合成三苯甲基自由基時，首次發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象。此后，多種具有持久性且穩(wěn)定（對氧氣呈惰性）的自由基陸續(xù)被報道（Figure 1a）。這些自由基的長壽命特性引發(fā)了學術(shù)界對其獨特性質(zhì)的顯著關(guān)注，其作為試劑或催化劑應(yīng)用于有機合成領(lǐng)域則相對罕見，但通常用作氧化反應(yīng)催化劑的氨基氧（aminoxyl）自由基（如TEMPO）除外。在過去的十年里，光氧化還原催化已成為有機合成中用于產(chǎn)生瞬態(tài)自由基的主要方法。在激發(fā)態(tài)下，光氧化還原催化劑與多種底物發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移（SET），這些反應(yīng)的成功很大程度上取決于催化劑是否具有足夠高的氧化還原電位以實現(xiàn)熱力學有利的SET。因此，對于氧化還原電位極高的底物，傳統(tǒng)光氧化還原催化均失效。最近，化學家們開發(fā)了一種克服這一局限性的策略，即在光激發(fā)前對有機光氧化還原催化劑進行單電子氧化或還原，稱為電子引發(fā)光氧化還原催化（Figure 1b）。其中，初始的單電子轉(zhuǎn)移過程將閉殼層單線態(tài)催化劑轉(zhuǎn)化為開殼層雙線態(tài)的持久性自由基，該中間體具有增強的激發(fā)態(tài)氧化還原電勢，從而可與通常惰性的底物發(fā)生SET過程。然而，形成雙線態(tài)的關(guān)鍵SET反應(yīng)必須通過電化學（電光催化）或涉及額外PET與化學計量氧化劑/還原劑的雙光子過程進行。相反，到目前為止，尚未有文獻報道使用持久性有機自由基作為活性光氧化還原催化劑的具體案例，特別是無需通過單線態(tài)預催化劑的電化學或光化學活化來持續(xù)生成自由基的體系（Figure 1c）。這類雙線態(tài)光氧化還原催化劑既可提供基于電子預活化的光氧化還原催化模型所需的高氧化還原電勢，又能簡化實驗裝置并提升反應(yīng)效率。近日，英國布里斯托爾大學Varinder K. Aggarwal與Adam Noble課題組研究發(fā)現(xiàn)，通過將B2cat2（1）與聯(lián)吡啶類化合物（2）簡單的混合，可生成持久性硼基-聯(lián)吡啶自由基（3）。該自由基在基態(tài)下高度穩(wěn)定，但在藍光照射下可發(fā)揮異常強效的光還原劑功能（Figure 1d）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者通過使用有機超電子供體（SEDs）作為光催化劑，可解決脫鹵硼基化反應(yīng)中的挑戰(zhàn)，這一思路受基于二氫聯(lián)吡啶的SED（4）在紫外光（UV）照射下是一種強力光還原劑的啟發(fā)（Figure 2a）。盡管SED（4）無法實現(xiàn)催化循環(huán)，但相關(guān)SED（5）能催化熱促進N-烷基吡啶鎓鹽的硼基化反應(yīng)，其中SED（5）通過B2cat2與4,4′-二叔丁基-2,2′-聯(lián)吡啶（2a）在高溫下原位反應(yīng)生成。作者推斷，若SED（5）能夠像SED（4）一樣實現(xiàn)光激發(fā)，其將為高挑戰(zhàn)性的脫鹵硼基化反應(yīng)提供有價值的光催化劑。當在配體2a（20 mol%）存在下，4-溴哌啶（6a）可與B2cat2在藍光照射下反應(yīng)，可以80%收率得到硼酸酯產(chǎn)物7a（Figure 2b）。當體系中不添加2a或在無光條件均未能有效的反應(yīng)，證實了聯(lián)吡啶配體在生成光活性物種中的關(guān)鍵作用。當使用二甲氨基取代的聯(lián)吡啶配體2b時，可將收率提升至92%，這歸因于其供電子胺基可生成還原能力更強的催化劑。

其次，作者將無色固體2a和B2cat2在THF-d8中混合后，溶液立即變?yōu)辄S色，25小時后轉(zhuǎn)變?yōu)樯罹G色（Figure 2c）。令人驚訝的是，對該反應(yīng)的1H NMR分析顯示，2a的消耗率超過90%，但未檢測到二氫聯(lián)吡啶5或其他聯(lián)吡啶衍生物。由于溶液在整個實驗中保持均相狀態(tài)，作者推測2a可能轉(zhuǎn)化為核磁沉默（NMR-silent）的自由基，該推論通過EPR光譜得到證實。后續(xù)輻照實驗導致硼鎓離子8a的生成，不僅證明了該自由基的光氧化還原活性，還暗示其結(jié)構(gòu)可能為硼基-聯(lián)吡啶自由基3a。同時，通過用鎂還原硼鎓鹽8a·PF6的獨立合成進一步證實了上述的發(fā)現(xiàn)（Figure 2d）。上述結(jié)果表明，該反應(yīng)體系中的光催化活性物種實為硼基-聯(lián)吡啶自由基3。此外，CV實驗結(jié)果表明，硼自由基3a具有穩(wěn)定性，并能促進8a和二氫聯(lián)吡啶-硼酸根陰離子9a之間的氧化還原循環(huán)（Figure 2e）。同時，自由基3a在基態(tài)是一種中等強度的還原劑，該性質(zhì)支持了相關(guān)硼基-聯(lián)吡啶自由基參與熱促進硼基化反應(yīng)的機理。

基于上述的研究以及相關(guān)文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 2f）。首先，聯(lián)吡啶2與B2cat2反應(yīng)，生成硼基自由基催化劑3。其次，催化劑3經(jīng)光激發(fā)生成強還原性的雙線態(tài)激發(fā)態(tài)3*，其可與烷基溴6發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，生成烷基自由基10和硼鎓鹽8·Br。在DBU促進下，烷基自由基10與B2cat2進行硼基化反應(yīng)，生成硼酸酯11及DBU穩(wěn)定的硼基自由基12。基于Lewis堿穩(wěn)定化硼基自由基的強還原能力，自由基12還原8的過程在熱力學上有利，最終再生催化劑3并形成DBU·BrBcat 13。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Scheme 1）。首先，環(huán)狀和非環(huán)狀二級烷基溴與一級烷基溴，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物7a-7r，收率為43-91%。值得注意的是，一系列含有烯基、羥基、烷氧羰基等活性的基團，均可體系兼容。對于環(huán)丙基取代的甲基溴，可以22%的收率得到開環(huán)產(chǎn)物7s，從而證實了反應(yīng)涉及烷基自由基中間體的形成。其次，三級烷基溴，也是合適的底物，分別獲得相應(yīng)的產(chǎn)物7t（82%）和7u（74%）。1,1-二溴環(huán)丙烷衍生物，可進行雙重脫溴硼化反應(yīng)，可以63%的收率得到1,1-雙硼酸酯產(chǎn)物7v。無環(huán)三級烷基溴化物，也能夠進行反應(yīng)，可以44%的收率得到產(chǎn)物7w。此外，一系列天然產(chǎn)物衍生的烷基溴化物，如(?)-降龍涎香醚、表雄酮、薯蕷皂素、劍麻皂素、Hecogenin等，均能夠順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物7x-7z和7aa-7ae，收率為28-90%，具有優(yōu)異的對映選擇性。其中，在二級烷基溴與一級烷基溴代物共存體系中，反應(yīng)展現(xiàn)出良好的區(qū)域選擇性，優(yōu)先生成產(chǎn)物7ae；但同時也分離到雙硼基化副產(chǎn)物及烯酮還原產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對反應(yīng)的實用性進行了研究（Scheme 2）。首先，催化劑3b可高效促進2-溴苯基硫代碳酸酯14發(fā)生脫溴反應(yīng)生成芳基自由基，繼而實現(xiàn)脫氧硼基化反應(yīng)（Scheme 2a）。該體系對氯代烷烴15同樣有效，雖然轉(zhuǎn)化率較低，但仍成功獲得硼基化產(chǎn)物7a（Scheme 2a）。其次，硼基自由基可成功催化氯代芳烴16的硼基化反應(yīng)（Scheme 2b）。相較于配體2b，四甲基菲啰啉2c顯著提升了反應(yīng)產(chǎn)率，證實硼基自由基的形成不局限于聯(lián)吡啶類配體。同時，由于芳基自由基的高活性，可采用B2pin2替代硼源，僅需亞化學計量的B2cat2即可生成催化劑3c。盡管脫氯硼基化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率中等，但其成功實施證明了硼基自由基3能催化高挑戰(zhàn)性的單電子還原過程。此外，通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化，還可實現(xiàn)N-對甲苯磺酰基吲哚18的脫磺酰化反應(yīng)，以81%的收率得到產(chǎn)物19（Scheme 2c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

英國布里斯托爾大學Varinder K. Aggarwal與Adam Noble課題組發(fā)現(xiàn)并表征了穩(wěn)定持久性的硼基-聯(lián)吡啶自由基，證實其可作為高效光氧化還原催化劑。該自由基僅需通過2,2'-聯(lián)吡啶與B2cat2簡單混合即可生成，且表現(xiàn)出超強的激發(fā)態(tài)還原能力。實驗證明，這類雙線態(tài)光氧化還原催化劑可驅(qū)動溫和且操作簡便的溴代烷烴的脫溴硼基化反應(yīng)。最后，通過硼基-聯(lián)吡啶自由基在脫氧、脫氯及N-脫磺酰化反應(yīng)中的成功應(yīng)用，彰顯了此類自由基作為強還原型光催化劑的合成潛力。

文獻詳情：

Persistent Boryl Radicals as Highly Reducing Photoredox Catalysts for Debrominative Borylations.
Jingjing Wu, Hui Wang, Huaquan Fang, Kevin C. Wang, Deborin Ghosh, Valerio Fasano,Adam Noble,* Varinder K. Aggarwal*.
J. Am. Chem. Soc.2025
DOI：10.1021/jacs.5c03864

來源: 化學加