未明原因的pFSGS

近來研究顯示，抗-Nephrin自身抗體（Anti-nephrin Ab）在微小病變（MCD）和局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）的發(fā)生中扮演重要的作用，本文概述了抗-Nephrin抗體作為MCD和原發(fā)性FSGS（pFSGS）的血液循環(huán)滲透因子的研究進展，并對將來的研究方向提出了展望。

MCD和FSGS病因主要分三類：足細胞相關(guān)基因遺傳突變引起、感染或藥物使用等繼發(fā)性因素和不明原因的原發(fā)性因素造成。遺傳突變只占比在8~14%左右[1-3]，繼發(fā)性因素占比20-30%[4-5]，剩下的基本都是由不明原發(fā)性因素引起。

循環(huán)因子理論與FSGS

當(dāng)1972年Hoyer等[6]第一次報道了腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)FSGS的患者開始，研究人員就推測血液中某種循環(huán)滲透因子可能引起了FSGS的產(chǎn)生。隨之流行病學(xué)研究顯示，移植后FSGS具有較高的復(fù)發(fā)率，有時在移植后幾小時內(nèi)就會發(fā)生，這結(jié)果進一步促使研究人員相信，致病因子可能不是“腎臟內(nèi)的局部現(xiàn)象”，而是一種血液循環(huán)滲透因子，它通過改變腎小球屏障來損傷足細胞[7-8]。直到2012年Gallon等[9]在一個FSGS復(fù)發(fā)的患者案例研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)移植腎被切除并再次移植給另一個沒有FSGS病史的受者時，腎臟的功能得到了恢復(fù)，且FSGS特有的組織病理學(xué)損害也發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，這基本確定了是血液中存在的某些循環(huán)滲透因子導(dǎo)致了FSGS的發(fā)生。

隨后幾年，大量的研究資源投入到尋找在MCD和pFSGS蛋白尿形成中起關(guān)鍵作用的循環(huán)滲透因子[10-11]。盡管投入了非常大的資源和研究努力，這些未知的循環(huán)通透性因子的鑒定一直是艱苦漫長的，研究者并沒有找到可靠一致的生物標志物。

一些被認為增加血清蛋白血管透過性的候選生物標志物分子（表1），包括可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)[12]、心肌營養(yǎng)素樣細胞因子-1 (CLCF-1)[13]、可溶性CD40配體[14]等等，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與MCD和pFSGS的進展和復(fù)發(fā)相關(guān)，但是驗證其臨床效用的研究表明，這些標記物并不在MCD和FSGS的發(fā)展中起到?jīng)Q定性作用，它們也可以在健康人和非腎病綜合征患者血清中檢測到[15-17]。

表1. FSGS和MCD相關(guān)循環(huán)滲透因子及其局限性

Nephrin蛋白介紹

1966年，在一組患有先天性腎病綜合征（NPHS1)[39]的芬蘭家系中，研究發(fā)現(xiàn)這是一種罕見的遺傳基因突變造成的腎臟疾病，但導(dǎo)致這種疾病的具體基因未知。直到1998年NPHS1基因所在的關(guān)鍵染色體區(qū)域被鑒定和測序， NPHS1基因的表達產(chǎn)物被命名為Nephrin，其基因座定位于染色體19q12-q13.1[40-41]。雖然Nephrin蛋白的精確結(jié)構(gòu)和功能在此時仍然未知，但據(jù)推測，其結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)類似于屬于免疫球蛋白家族的一大類細胞粘附受體，它可以作為粘附受體和信號蛋白[40]發(fā)揮作用。在后續(xù)研究中[42-43]，證實Nephrin是形成足細胞裂孔隔膜相關(guān)復(fù)合物（slit diaphragm, SD）的組成部分，其與腎小球內(nèi)皮細胞和基底膜（GBM）一起形成腎小球濾過屏障。（圖1）

圖1. Nephrin抗體誘導(dǎo)縱膈改變、足細胞損傷和蛋白質(zhì)滲漏入尿液中

Nephrin是一種跨膜蛋白，其N-末端為胞外片段，C-末端為胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，使用對人Nephrin的N-末端特異的抗體檢測證實了其位于腎的縱膈[44]。整個蛋白由八個免疫球蛋白樣胞外結(jié)構(gòu)域、一個纖連蛋白III型樣結(jié)構(gòu)域、一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個短的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成，它通過與肌動蛋白細胞骨架[40,45]的相互作用而維持足細胞的組織形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能。作為免疫球蛋白超家族的細胞表面受體蛋白，Nephrin還參與細胞間粘附和信號傳導(dǎo)功能。當(dāng)Src激酶家族的Fyn磷酸化Nephrin的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的六個酪氨酸殘基(Tyr1114、Tyr1136、Tyr1176、Tyr1183、Tyr1193、Tyr1217)中的一個或多個時，由Nephrin的胞內(nèi)尾部介導(dǎo)的下游信號傳導(dǎo)被激活[46]。具體表現(xiàn)為磷酸化的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域會與幾種足細胞胞質(zhì)蛋白相互作用，包括podocin、CD2AP、NEPH1和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，以將下游信號傳遞到肌動蛋白細胞骨架，從而調(diào)節(jié)足細胞的結(jié)構(gòu)完整性和腎小球濾過狹縫的功能[47-48]。磷酸化Nephrin促進Nck銜接蛋白、ZO-1、連環(huán)蛋白、桶蛋白、足細胞素、CD2-AP和PI3K等的募集并與之相互作用，Nck銜接蛋白發(fā)出肌動蛋白重塑的信號，并參與多種細胞內(nèi)信號通路的調(diào)節(jié)，從而影響對足細胞穩(wěn)定至關(guān)重要的肌動蛋白的聚合動力學(xué)[48-49]（圖2）。

圖2. 相鄰足突之間的縫隙層示意圖。

腎病綜合征與Nephrin抗體

在對NPHS1基因（Nephrin）進行鑒定和測序進行研究之前，科學(xué)家已經(jīng)開始對能夠結(jié)合到腎小球足突表面的抗體及其誘導(dǎo)蛋白尿的特征進行了探索。Orikasa等人[50]用膠原蛋白酶處理過的Wistar大鼠腎小球免疫BALB/b小鼠，產(chǎn)生了高度器官特異性和物種特異性的抗體IgG1，稱為mAb 5-1-6。在體外研究中，觀察到mAb 5-1-6結(jié)合到腎小球足突的表面。當(dāng)在大鼠中注射該mAb時，立即誘導(dǎo)蛋白尿，不需要補體激活。**這項開拓性的研究是建立循環(huán)滲透因子抗體和腎病綜合征蛋白尿誘導(dǎo)之間強關(guān)聯(lián)的證據(jù)。**該方法后來被研究人員用于在動物模型中產(chǎn)生類似的Nephrin抗體，以研究腎小球內(nèi)的Nephrin定位，并作為誘導(dǎo)蛋白尿和腎病狀況的潛在藥物靶點[42-43,51]。

雖然動物模型已經(jīng)成功地證明了抗-Nephrin抗體在介導(dǎo)足細胞損傷中的作用，但在過去幾年中，研究其在腎病綜合征患者中的作用的報道仍然很少。Watts等人[37]最近進行的一項多中心隊列研究，重新激發(fā)了人們對重新評估抗-Nephrin抗體和腎病綜合征發(fā)展之間關(guān)系的興趣。在研究招募的MCD患者中，18例（29%）抗-Nephrin抗體檢測陽性，44例（71%）檢測陰性。活檢分析顯示Nephrin所在的足細胞SD區(qū)域與點狀的IgG沉積共定位。在一些IgG沉積的活組織檢查中，出現(xiàn)一種Nephrin的重新分布遠離SD的現(xiàn)象，表明抗體對Nephrin定位和破壞的影響。當(dāng)MCD活動期患者接受治療時，高水平的循環(huán)抗-Nephrin抗體顯著減少或消失，這與治療期顯著的蛋白尿減少相關(guān)。Hengel等人[36]最近的一項研究顯示，在539名被診斷為腎小球疾病的患者中，105名成人MCD患者中有46名（44%），74名FSGS患者中有7名（9%）都具有較高的抗-Nephrin抗體水平。此外，在被診斷為特發(fā)性腎病綜合征的兒童隊列中，182名中有94名（占52%）表現(xiàn)出較高水平的抗-Nephrin抗體。**在未接受免疫抑制治療的患者中發(fā)現(xiàn)MCD和特發(fā)性腎病綜合征患者的抗體陽性率更是高達69%和90%。**在研究受試者中，與抗體檢測陰性的患者相比，陽性的MCD和FSGS患者表現(xiàn)出更嚴重的腎病綜合征。在小鼠模型中，觀察到IgG沉積在足細胞的SD區(qū)，特別是在出現(xiàn)足突融合區(qū)域沉積更明顯。Shirai等人[38]同樣報道了這一觀察結(jié)果。在隨訪期間，觀察到接受糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素免疫抑制治療的患者表現(xiàn)出短暫的緩解，而接受利妥昔單抗（CD20）治療的患者表現(xiàn)出抗體水平完全和持續(xù)的緩解[52]。為了檢測抗-Nephrin抗體對縱裂膈膜的直接作用，對注射抗體的小鼠在3周時的磷酸化蛋白質(zhì)組分析顯示Nephrin在酪氨酸殘基Y1191處磷酸化增加。這個酪氨酸殘基的磷酸化可能導(dǎo)致肌動蛋白裝配、細胞骨架重組和Nephrin內(nèi)吞。

在Cui和Zhao[53]關(guān)于Hengel等人[36]研究的綜述報告中，提出這些抗-Nephrin自身抗體可能不僅限于IgG類，在MCD和FSGS中也可觀察到其他類如IgM的沉積。盡管Shirai等人[38]在復(fù)發(fā)期間的一些活組織檢查中觀察到痕量IgM和C3的沉積，但這表明這些沉積并沒有與Nephrin共定位。此外，在緩解后沒有觀察到IgG沉積的跡象，這表明循環(huán)抗-Nephrin抗體高度可能是一種循環(huán)通透性因子，與腎移植后復(fù)發(fā)的發(fā)病機制有關(guān)。在Bressendorff等人[52]最近報告的一個病例中，一名84歲的男性患者因呼吸急促和水腫入院，他有多種疾病史，包括3期慢性腎病，經(jīng)治療后出院。患者再次入院時，經(jīng)尿檢發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)進行性急性腎損傷，伴有低白蛋白血癥和蛋白尿。腎活檢顯示FSGS發(fā)展為與Nephrin重疊的點狀I(lǐng)gG沉積，伴有足突消失，但未觀察到IgM、IgA、C3、C1q或κ和λ輕鏈的形成，患者對糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)。檢測顯示循環(huán)抗-Nephrin抗體陽性，該抗體在血漿置換治療后逐漸下降。經(jīng)過七次血漿置換治療后，抗體水平低于檢測限，與對照人群中報告的水平相似，同時基線腎功能恢復(fù)，腎功能保持穩(wěn)定一年半，無復(fù)發(fā)跡象。

腎移植FSGS復(fù)發(fā)與Nephrin抗體

在Shirai等人[38]進行的一項多中心研究中，在22例FSGS腎移植受者（8例為基因突變致病和14例為非遺傳性患者）中，14例非遺傳性FSGS患者中有11例移植后出現(xiàn)FSGS復(fù)發(fā)，與非復(fù)發(fā)FSGS（165 U/mL）和遺傳性FSGS（113 U/mL）患者相比，11例復(fù)發(fā)患者的抗-Nephrin抗體水平顯著升高（移植前和移植后復(fù)發(fā)時分別為831U/mL和1292 U/mL)。抗體水平的升高與提示出現(xiàn)了FSGS的復(fù)發(fā)，抗-Nephrin抗體水平也與移植后患者的蛋白尿水平相關(guān)，在復(fù)發(fā)性FSGS患者中觀察到更高水平的蛋白尿。最近Batal I等[54]評估了腎移植術(shù)前的抗-Nephrin抗體水平對術(shù)后彌漫性足細胞病（DP）復(fù)發(fā)的預(yù)測價值，回顧性分析了38例移植前留存有血清樣本的患者，在中位隨訪43個月（四分位距8-79個月）后，21例患者出現(xiàn)DP復(fù)發(fā)，17例無DP復(fù)發(fā)。移植前抗-Nephrin抗體水平能夠預(yù)測疾病復(fù)發(fā)（曲線下面積0.78，P=0.03）。當(dāng)用之前研究的187U/ml作為閾值診斷時，21例復(fù)發(fā)患者中有8例（38%）為抗體陽性，17例無復(fù)發(fā)患者中全部為抗體陰性（P=0.005）。抗-Nephrin抗體水平預(yù)測DP具有100%的特異性、100%的陽性預(yù)測值、38%的敏感性和57%的陰性預(yù)測值。**提示術(shù)前高水平的抗-Nephrin抗體患者，術(shù)后要密切關(guān)注腎病的復(fù)發(fā)（本隊列顯示100%復(fù)發(fā)），需程序性監(jiān)測抗-Nephrin抗體水平。**生存分析（time-to-event analysis）結(jié)果顯示，移植前抗-Nephrin抗體陽性的患者DP復(fù)發(fā)風(fēng)險更高（風(fēng)險比4.9，95%置信區(qū)間1.25-18.8，P<0.001）。

展望：機遇和挑戰(zhàn)

與其他血液循環(huán)滲透因子（suPAR、CD40等）不同，目前還沒有研究否定抗-Nephrin抗體作為FSGS和MCD的潛在標志物和血液循環(huán)滲透因子的臨床價值。但是已報道的研究有一定的局限性，未來可能需要考慮和解決。

（1）超靈敏、標準化定量分析方法對于確保抗-Nephrin抗體檢測準確和可比性非常重要。目前主要限制因素是缺乏商業(yè)化的人抗-Nephrin抗體，且抗體是多克隆還是單克隆未知，不同患者間是否一致也未知。因此，目前依賴于用陽性的患者血清來制備標準曲線，這會導(dǎo)致不同實驗室的閾值不一致。例如，在Watts等人[37]的研究中，對于1:100的樣品稀釋度，健康人的最大抗-Nephrin抗體閾值設(shè)定為187 U/mL。在Shirai等人[38]的研究中，在1:400的樣本稀釋度下，抗-Nephrin抗體陽性閾值被定義為最大抗體滴度(231 U/mL)。另外，抗-Nephrin抗體在血清中含量低，普通的ELISA很難準確檢測到如此低豐度的抗體，特別在使用無抗原包被作為陰性對照時，檢測結(jié)果（OD差值）為陰性的概率大，在Hengel等人[36]在新英格蘭雜志的研究中，通過使用對IgG抗體的富集來提高抗-Nephrin抗體在檢測樣品中的豐度。基于“富集路徑”的抗-Nephrin抗體檢測方法研發(fā)，是未來高靈敏檢測的一個發(fā)展方向。

（2）是否有其它循環(huán)滲透因子參與pFSGS？已有研究顯示，并非所有被診斷患有pFSGS或MCD的患者的抗-Nephrin抗體檢測都呈陽性。在Watts[37]研究中，在62名MCD患者中，只有18名抗-Nephrin抗體陽性。這一結(jié)果提示，可能有其他循環(huán)滲透因子參與了剩余44例患者的MCD誘發(fā)。在Hengel等人[36]的研究中，觀察到94例特發(fā)性腎病綜合癥患兒為Nephrin抗體陽性，而88例為陰性。在成人MCD患者中有46例抗-Nephrin抗體陽性和59例抗體陰性，pFSGS患者中有7例抗體陽性和67例抗體陰性。這些觀察表明，盡管抗-Nephrin抗體可被視為特發(fā)性腎病綜合征因素包括MCD和FSGS的新的生物標志物和循環(huán)滲透因子，它可能并不是對所有MCD和FSGS患者具有普遍適用性。例如，最近的研究報道，Crb2是一種重要的縱裂膈肌蛋白，敲除足細胞CRB2的小鼠在出生后2個月或出生后立即出現(xiàn)大量蛋白尿，此外還表現(xiàn)出NPHS1&2、PODXL表達減少以及腎小球WT-1細胞減少[55-56]。此外，觀察到給予足細胞CRB2蛋白的小鼠產(chǎn)生針對足細胞蛋白的抗CRB2抗體，伴有蛋白尿和MCD和FSGS[57]的特征性特征。然而，關(guān)于在患有特發(fā)性腎病綜合征的人中檢測CRB2抗體的報道仍然有限。

（3）抗-Nephrin抗體陽性受者腎移植的脫敏治療。脫敏治療方案對抗-Nephrin抗體陽性的受者，術(shù)后FSGS復(fù)發(fā)研究還比較缺乏，目前FSGS復(fù)發(fā)的研究隊列未區(qū)分出抗體陽性這一亞隊列。早期在Gallon等人[9]的報告中，10例高風(fēng)險腎移植受者接受了兩次術(shù)前血漿置換和5次術(shù)后血漿置換，7例患者在終點未發(fā)生FSGS復(fù)發(fā)。在Bressendorff等人[52]最近的一項研究中，一名接受7輪血漿置換治療的患者痊愈，無復(fù)發(fā)跡象，沒有復(fù)發(fā)被認為是聯(lián)合高劑量糖皮質(zhì)激素治療的結(jié)果。Carvajal Abreu,K.等人[58]還指出，在14周內(nèi)進行25次血漿置換，同時使用甲強龍和潑尼松龍，對于預(yù)防移植排斥和FSGS復(fù)發(fā)至關(guān)重要。Kim等人[59]的一項研究還顯示，一名腎移植患者在對鈣調(diào)磷酸酶抑制劑無反應(yīng)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，對其進行了13個療程的血漿置換治療，同時給予利妥昔單抗，患者獲得了部分恢復(fù)。也有研究顯示，在66例pFSGS受者的研究中，37例接受血漿置換聯(lián)合或不聯(lián)合抗CD20單抗的受者，有62%有FSGS復(fù)發(fā)，27未接受任何脫敏治療的受者中僅有51%復(fù)發(fā)[60]。這些研究表明，預(yù)脫敏方案可降低FSGS的復(fù)發(fā)，但目前暫未有大型研究證實，對術(shù)前脫敏治療是否能夠影響FSGS的復(fù)發(fā)，還存在不一致的結(jié)果。未來研究脫敏治療對抗-Nephrin抗體陽性FSGS這一亞隊列的脫敏方案顯得比較重要。

（4）最后，目前還沒有研究檢測Nephrin不同表位和抗-Nephrin抗體的相互作用，是否有多個表位表現(xiàn)出抗體結(jié)合能力，及不同表位的結(jié)合能力是否一致等問題并不清楚。對抗-Nephrin抗體結(jié)合Nephrin的特定區(qū)域以誘導(dǎo)Nephrin重新分布和足細胞損傷也不是很清楚。也沒有研究確定阻斷Nephrin表位如何能防止與抗體的相互作用。解決這些問題對于闡明Nephrin抗體致病機制、對開發(fā)針對抗-Nephrin抗體陽性FSGS患者的特異性藥物非常重要。下一步需要對Nephrin不同結(jié)構(gòu)域、可作為抗-Nephrin抗體結(jié)合位點的各種表位以及可阻斷這些表位以抑制與抗-Nephrin抗體結(jié)合的潛在配體進行全面研究。

（本文轉(zhuǎn)自奧根診斷官網(wǎng)）

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來源: 奧根診斷官網(wǎng)