李曉江 | 暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院教授

什么是亨廷頓病？患者群體有多大？

亨廷頓舞蹈癥是一種神經退行疾病。

它是遺傳性的神經退行疾病，可以從父母一代遺傳到下一代，主要是由單基因突變造成的。它的基因突變涉及是一串核苷酸序列，是CAG序列重復次數增加。一般人都攜帶這個序列，但正常的序列少于36個；一旦超過36個，就可能造成亨廷頓病。

亨廷頓病的典型癥狀就是選擇性的神經細胞死亡。神經細胞死亡主要發生在大腦的紋狀體，而紋狀體主要是控制身體的運動協調的，所以病人會出現大舞蹈癥。

在中文中，亨廷頓病又叫大舞蹈癥。這種疾病的發生發展是隨著年齡增加而出現的——攜帶這個突變基因是從一出生就開始的，但是造成癥狀，包括造成神經細胞死亡，一般要到中晚年的時候。大部分病人都是中晚年的時候出現亨廷頓病。

所以這種疾病跟其他神經退行疾病有很多相似性——像我們熟知的阿爾茲海默病、帕金森病都屬于這一類疾病，都是隨著年齡增加而出現神經退行病變的。其病理的變化，緣于一些蛋白聚集體沉淀，主要是由于突變的基因所產生突變蛋白構象變化。如沉淀在大腦的神經細胞里面，就可能造成神經細胞死亡。

所以從這點來講，如果研究亨廷頓病能找到治療方法，那么對于治療其他由于相關突變蛋白沉淀造成的神經細胞死亡的病理探究和治療都具有重要的意義。

從群體上講，亨廷頓病具體的人數還不太清楚。在西方國家，一般占大概五萬分之一左右，但是考慮到中國人基數大(有14億多人)，估計真正的實際數目要比很多其他西方國家多。我知道在有的醫院里面，亨廷頓病人的數目就有500例——就單獨一個醫院。就是說將病人統計下來，在一個醫院里面收集的病例就達到了500例。

從這種疾病可以看出，由于中國人的基數比較大，所以實際上在全國人群里面病人比較多。

為何會出現運動精神障礙？

從很多分子機制的研究上，已有很多學說產生。應該這么講，亨廷頓病這種疾病實際上可能影響很多細胞的功能，然而哪一條是最主要的，現在還未有定論。

但是有個比較明確的結論，就是導致亨廷頓病的基因可以生成一種全長大約有3000多個氨基酸殘基的蛋白。這個長蛋白的毒性其實不大，只有當這個蛋白被水解的時候，形成小片段，而這小片段又攜帶了突變的信息，即CAG重復序列增長所翻譯成的加長的多聚谷氨酰胺多肽序列，而這個多肽序列的增長就會造成蛋白質的毒性（從而致?。?/p>

所以從這點來講，大家都比較明確，這種疾病的一個真正的致病因素是蛋白水解以后留下的一個帶有加長的多聚谷氨酰胺的截短蛋白。那么，這個蛋白既然會造成毒性，其毒性又表現在什么地方呢？表現在，第一，它可以進入細胞核，進而可以影響基因的表達。

正常情況下，全長蛋白主要是在胞漿里面。但是當被剪切以后，截短的蛋白則可以到胞核里面，還可以到神經的軸突、突觸之中，又影響這些結構的功能。比如一些信號傳導的變化，就是分子對神經遞質釋放的影響。它還可能因突觸變化影響相應的神經傳導，包括(神經遞質等)物質運輸等功能。

有很多解釋這種疾病的理論，但歸根結底都基本歸因于突變蛋白——它既帶有一串加長的谷氨酰胺聚合體。加長的多聚谷氨酰胺可以造成截短蛋白的沉淀并發生構象變化，跟別的蛋白的非特異、非正常的結合，影響這些蛋白的功能?？梢娤嚓P分子機制還是比較復雜的。

肢體的運動是由很多神經細胞控制的，包括我們熟知的脊髓運動神經細胞，這是最典型的類型。除此之外，當然還有我們的大腦皮層、各種神經網絡和神經環路對肢體的運動也都有重要的控制作用。

亨廷頓?。ǘ荆┑鞍桩a生的毒性主要是對神經細胞的作用。如果對病亡者進行尸檢的話，就可看到很多這樣的蛋白聚集和細胞死亡都是在神經細胞、組織里面發生的。

毒性蛋白還有一個比較重要的作用，即選擇性地影響紋狀體里神經細胞的功能。剛才我講到，紋狀體神經細胞對我們肢體運動的協調非常重要，所以當它把這些神經細胞殺死的時候，造成的病人運動癥狀就非常典型。這是一個最早期的明顯癥狀。

除此之外，實際上它對大腦皮層或者其他不同部位也都會有影響，只不過是對紋狀體的運動神經細胞影響更大。所以，病人顯示出大舞蹈癥狀，或者是運動不協調癥狀。

亨廷頓舞蹈癥患者不同階段的癥狀是否有所不同？

亨廷頓病最容易出現的癥狀就是我剛才講的運動癥狀。除此之外，它還有一些其他癥狀。比如說，記憶功能的喪失——有點像老年癡呆一樣。還有精神癥狀——這些病人一般有點像精神病一樣的癥狀。還有情感上的癥狀。這些都是相伴隨著出現的。不過，最主要的癥狀還是運動癥狀。因為運動上的癥狀，在實際中病人的生活自理能力受到明顯影響。

我不知道你們有沒有見過亨廷頓病人。他坐那里不自主地運動，也不能很好地走路，這些問題非常嚴重地影響了生活能力。這是一些最明顯的癥狀。除此之外，它跟很多神經類疾病都相類似，比如精神病癥狀、記憶喪失、學習能力下降，還有 其他多方面的功能都會受影響。

亨廷頓舞蹈癥與年齡性別是否相關？會不會遺傳？

（這種病與性別）關系不是太大。一旦帶有這個基因突變，不管男女都會發病，而且幾率都是一樣的。至于年齡，就是剛才我講的，攜帶這個基因的個體生下來并不表現癥狀，通常只有到一定年齡(中晚年)的時候才會發病。

也有些例子是年輕、幼年型的，但這些病人比較少見。這樣的病情主要發生在基因突變中CAG重復序列過度增長的時候，使得在青少年時期也能造成癥狀。

亨廷頓病的遺傳性是非常明顯的。只要父母一方攜帶了這個基因，就有可能遺傳到下一代。所以在這個家族里面大概有50%的成員都可能攜帶這個基因。如果攜帶這個基因的話，就遲早會出現這種疾病的癥狀。所以它是非常典型的一個單基因突變疾病，而且也是遺傳相關性非常緊密的一個疾病，也是用于研究遺傳性神經退行性疾病的一個非常典型的病例。

目前治療亨廷頓病有哪些手段？如何預防亨廷頓病？

有很多人也試過小分子化合物等藥物，很多工作都在小動物模型上面試過，實際上在病人里面幾乎都不成功。

基于剛才我講的，亨廷頓病致病基因是單基因突變產物。會產生突變的基因，也就會生成突變的蛋白。最好的治療辦法是在源頭上阻止這個突變基因翻譯生成蛋白。從這點來講，就是把致病基因的RNA表達抑制住，不讓這個蛋白生成。

從這一方面看，很多臨床前的實驗都做了，采用我們叫Antisense Oligo（反義寡核苷酸）的技術來治療這類疾病。這類方法在小鼠的模型上很成功，但是也用到病人，在臨床試驗上也報道過，但在臨床上的操作實際上不成功，大家還在尋找別的不同方法。

有一個好的方法——基因治療的方法，可能是專門抑制蛋白表達 (RNA翻譯表達) 更有效，那就是直接把這個基因修復好，或者把突變的基因去掉。這個方法是比較可信的，也是我們最近一直在做的工作，嘗試用這種方法看能不能治療亨廷頓病。

這種疾病從目前來講還是缺乏有效療法，但是可以通過早期診斷，以便早期發現。雖然這種疾病缺乏好的治療手段，但它又是一種遺傳性疾病，那么只要知道自己的家庭成員或者父母一方患有這疾病或攜帶這個突變基因，一般來說，現在基因診斷方法是很容易做到評估的。但這里面牽扯到一些現象，就是有的病人明明知道自己家里面有患亨廷頓病，卻不愿意去做診斷，因為即使診斷了也沒有現成的有效療法。如果不能做治療，他們也就不愿意承受這種壓力；如果被診斷出來，也會覺得對他個人以后的生活、工作可能有蠻大的影響。

所以，就目前來講，也缺乏辦法去預防。真正來說，如果帶有這種突變基因，攜帶者要生育下一代的話，就很有必要先檢查一下孕育的胚胎或者生殖細胞，確定有沒有攜帶致病基因。我剛才講了一個50%的幾率，所以這樣能夠防止那50%的發生率，也就達到了預防的效果。這個在實際應用上是屬于在生殖或者是懷孕階段的措施，應該做這種診斷。

攻克亨廷頓病的突破口在哪里？

這種疾病是單基因突變造成的神經退行性疾病，那么它的研究重要性也不亞于帕金森病、阿爾茨海默病。

為什么？它的發病非常清楚，由單基因突變造成了多種典型的病理變化。那么能不能通過一些方法進行干預？

基因治療方法可能是最徹底的。所以我剛才講，對于有突變的基因，如果能把這個突變基因給予修復，或者把它去掉，那么就可以達到一勞永逸的治療效果。

現在采用任何小分子或者其他的方法，都不是根本性的治療方法。所以，我覺得基因治療方法應該是對這個疾病最好的方法。

但是這里面又有難度。難度在哪里？因為這個疾病發生在大腦里面，怎么把基因治療的這些載體工具輸送到大腦里？怎么治療整個大腦的特定突變的基因？此外，一般也很難在很早期就開始進行基因治療，而且現在在受孕期間或其他階段進行干預，倫理上也有很多問題。那么唯一的方法，肯定是在病人快要出現癥狀的時候，設法能達到治療的方法。

徹底治愈這個病還是有蠻大挑戰性的，但是通過基因治療等方法可能改善病人的癥狀，或者延緩疾病的進程，這是做得到的。

為什么這么講？剛才我說這種疾病，主要是影響大腦里面紋狀體這個重要部位的神經細胞，而紋狀體又是控制運動協調的，所以，一般病人都是運動功能不行，甚至造成死亡。例如，亨廷頓病人很多死于呼吸系統的疾病，特別是肺炎，因為他控制呼吸困難，進而就會造成肺炎，甚至死亡。

所以，如果能把這一部分功能改善的話，就能夠在實際上延緩病程的發展，也能夠讓病人活得時間更長。從治療上來講，這點還是挺有意義的。我們認為，在大腦里面對基因進行修復，改善病人的癥狀，應該是比較可行的一種治療方法。

治療遺傳性疾病，就目前來講，（小分子、大分子）藥物治療往往是很難做的。現在大家都在開發新的基因治療方法，我覺得亨廷頓病也可以作為一個非常好的病例來嘗試這種方法。

本文為科普中國·創作培育計劃扶持作品

團隊/作者：深究科學

審核：梁前進 北京師范大學生命科學學院 教授

出品：中國科協科普部

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來源: 深究科學