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本期學科新知分享的是遵義醫科大學第二附屬醫院胸部腫瘤科何思思教授和遵義醫科大學附屬醫院胸外科陳成教授對非小細胞肺癌耐藥臨床前沿進展的精彩解讀。

概述

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EGFR突變是我國晚期非小細胞肺癌（NSCLC）中最常見的基因突變類型，自2010年開始，表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）成為EGFR突變NSCLC患者的首選一線治療方案，然而盡管其初期反應良好，但在一年內，高達60%的患者就會因T790M突變產生耐藥性。

為克服這一挑戰，二代和三代EGFR-TKI藥物相繼問世，其中以奧希替尼為代表的第三代EGFR-TKI成功解決了T790M耐藥突變的難題。但靶向藥最終都可能會出現耐藥，當第三代EGFR-TKI出現耐藥時，又該如何解決呢？

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靶向治療下EGFR突變非小細胞肺癌患者耐藥機制

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獲得性EGFR-TKI耐藥機制

不同EGFR TKI的依賴性和非依賴性耐藥發生率不同。一、二代EGFR TKI治療主要發生EGFR依賴性耐藥，接受三代EGFR TKI作為二線治療的患者中約20%發生EGFR依賴性耐藥，一線應用發生率則為15%~20%（圖1）。

圖1 第三代EGFR TKI奧希替尼獲得性耐藥機制

（a）二線治療（b）一線治療

（1）EGFR依賴性耐藥機制

（2）EGFR非依賴性耐藥機制

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表觀遺傳在耐藥中的作用

表觀遺傳調控作為一種獨立于DNA序列變化的基因表達可遺傳改變，其調控異常可導致癌基因的過度表達以及抑癌基因的沉默，從而促進腫瘤的發生、發展和耐藥性的形成。

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如何逆轉耐藥？

接受靶向治療后，患者的臨床疾病進展速度和模式差異很大。因此，需要根據疾病進展的特征，結合對上述耐藥性機制的理解，確定最佳的管理策略。

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披荊斬棘，四代EGFR-TKI初現成效

針對EGFR-TKI部分特異性耐藥機制，多款第四代EGFR-TKI現已問世，部分藥物已經進入臨床試驗階段，雖仍需進一步臨床研究驗證其療效和安全性，但這些新藥物的出現無疑為EGFR TKI耐藥的治療提供了新的思路和可能性。

（1）EAI045

EAI045+西妥昔單抗在L858R/T790M±C797S Ba/F3細胞和L858R/T790M±C797S基因工程小鼠模型中均顯示出理想的抑瘤效果，EAI045聯合PD-1抑制劑可能是T790M和C797S突變耐藥的新型抑制劑。

（2）JBJ-04-125-02

EAI045須與西妥昔單抗聯合應用，但西妥昔單抗會因脫靶產生毒副作用。因此新型變構抑制劑—JBJ-04-125-02應運而生，可獨立在體內體外抑制EGFR L858R–T790M–C797S形式的EGFR。

（3）BLU-945

BLU-945對EGFR 19Del或L858R/T790M/C797S三重突變的癌細胞具有強大的殺傷力。在動物實驗中單用第三代靶向藥無效，而BLU-945治療能使腫瘤基本穩定或持續縮小；聯合奧希替尼治療更能迅速使腫瘤完全消失。

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另辟蹊徑，聯合療法助力患者求生

（1）雙靶聯合治療

首先可考慮同時給予一代和三代EGFR TKI，EGFR T790M和C797S位于不同位點，第一代EGFR TKI（靶向C797S）與第三代TKI（靶向T790M）聯合應用可恢復EGFR抑制，提供短期臨床益處，可能具備持久的反應潛力。

此外可考慮EGFR TKI與其他靶向藥物的聯合應用以解決脫靶耐藥性。目前包括ORCHARD試驗（NCT03944772）在內的多項試驗正在評估奧希替尼與各種非EGFR靶向療法聯合治療在EGFR突變的NSCLC患者中的安全性和有效性。

（2）靶向聯合化療/抗血管治療

1）靶向聯合化療

EGFR TKI與化療聯合使用可有效延遲EGFR TKI耐藥性，從理論上來說，最大限度地使用細胞減滅術可以最大程度地減少或根除任何TKI耐受的存活細胞亞克隆，從而延緩耐藥克隆和臨床復發的出現。Ⅲ期NEJ009試驗也證實，化療+吉非替尼聯合治療與單用吉非替尼治療相比PFS顯著延長（20.9個月：11.9個月；HR=0.490；P<0.001）

2）靶向聯合抗血管治療

抗血管生成藥物貝伐珠單抗可改變腫瘤血管結構，影響藥物的輸送和有效性，抑制腫瘤生長。臨床前研究數據表明，抗血管生成劑與EGFR TKI具有協同作用。厄洛替尼與貝伐珠單抗的聯合應用也在單臂Ⅱ期試驗BELIEF中顯示出活性，并在隨機Ⅱ期試驗（JO25567）中與單用厄洛替尼相比顯示出顯著的PFS益處。

（3）免疫聯合化療

目前免疫檢查點抑制劑（ICI）已被廣泛用于缺乏可靶向驅動突變的NSCLC患者，但其在EGFR陽性NSCLC治療中的作用尚未明確。既往研究數據表明，抗PD-1/PD-L1抗體在EGFR突變的NSCLC患者中的療效有限，進行一線ICI單藥治療或ICI-化療聯合治療均未觀察到明顯受益。

IMpower150試驗將阿替利珠單抗和貝伐珠單抗加入鉑類雙藥化療（ABCP方案）是唯一一種對EGFR突變患者亞組顯示受益的免疫腫瘤學方案，ABCP組在攜帶EGFR敏感突變的患者亞組中OS和PFS顯著提高，證實免疫腫瘤學和抗血管生成藥物在EGFR突變環境中可能具有協同作用。

遵義醫科大學第二附屬醫院胸部腫瘤科何思思教授與遵義醫科大學附屬醫院胸外科陳成教授共同牽頭的一項回顧性研究探討了替雷利珠單抗聯合貝伐珠單抗、培美曲塞和卡鉑（TBCP組）治療經TKI治療失敗的晚期驅動基因突變非鱗狀NSCLC的療效與安全性，該研究詳細內容即將在2024 ASCO上發布。數據分析表明，與接受貝伐珠單抗、卡鉑和培美曲塞（BCP組）治療的患者相比，TBCP組的mPFS（14.20個月 vs 8.65個月）和ORR（66.7% vs 33.3%）顯著高于BCP組，表現出良好的抗腫瘤療效和可控的安全性。未來需通過更大樣本量的前瞻性臨床試驗進一步確認。

遵義醫科大學第二附屬醫院胸部腫瘤科與遵義醫科大學附屬醫院胸外科已將上述研究納入科室臨床實踐和科研方向之一，以進一步提升患者的治療效果和生存質量，為患者提供更加全面和個性化的治療方案。

參考文獻（向上滑動閱覽）

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來源: CACA前沿