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學科新知聚焦業內權威專家，從學科發展的高度全面梳理、深入解讀腫瘤醫學各領域的國內外研究現狀與進展，為醫護以及科研人員立體勾勒惡性腫瘤領域的最新研究進展，賦能臨床科研和學術推廣，為醫學研究者搭建一個共享知識、交流經驗的平臺，推動腫瘤醫學領域的國際化合作與發展。

本期學科新知分享的是河北醫科大學第四醫院暨河北省腫瘤醫院劉海生教授對淋巴瘤心臟并發癥的監測與多學科協作管理進展的精彩解讀。

在可治愈性癌癥中，患者的長期生存不僅取決于惡性腫瘤的成功治療，還取決于治療相關毒性風險的評估與監控，其中心臟毒性尤其引人關注。流行病學的數據顯示[1]：在霍奇金淋巴瘤中，治療晚期的心臟并發癥不僅影響患者的生活質量，而且已經成為治療晚期患者死亡的主要原因之一，甚至超過疾病本身導致的死亡。

此外，老年人群在淋巴瘤患者中所占的比例越來越大，這些患者常合并諸如冠心病、高血壓等心臟疾病，或是合并高血脂、糖尿病等高危因素。在這些患者中，如何準確評估心臟危險因素、規范化實施治療方案以使患者獲得最大的治愈機會，也是臨床醫生關注的熱點。

盡管目前臨床對化療和放療相關心血管毒性的認識有了長足的進步，但隨著越來越多具有潛在心臟毒性的新藥引入淋巴瘤的治療，治療相關的心臟毒性亟需統一的多學科規范管理。本文將回顧淋巴瘤心臟并發癥的多學科診療進展，展望未來臨床探索方向，共同推進中國淋巴瘤臨床治療事業的發展。

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腫瘤心臟病概述

惡性腫瘤與心血管疾病關系密切，兩者有著諸多共同的危險因素和生物學機制，比如高齡、肥胖、飲食習慣以及生活方式等。而在老齡化社會，心血管病高發人群同時也是腫瘤高發人群。很多類型的腫瘤經過治療，將逐漸以一種慢性病的模式長期存在，在長期癌癥幸存者中合并心血管疾病者死亡風險最高，預后最差[2]。

多項研究表明，心臟死亡率是長期HL幸存者死亡的主要非惡性原因。據報道，HL胸部照射后出現多種心臟并發癥，包括心包疾病、心肌病、傳導缺陷、瓣膜缺陷和冠狀動脈疾病。其中，冠狀動脈疾?。–AD）是最危及生命的心臟并發癥。與正常人群相比，HL胸部照射后CAD風險增加三到五倍，這一風險在治療十年后達到峰值，并可持續超過25年?；羝娼鹆馨土鲋委熀蠊跔顒用}疾病的風險與輻射劑量有關[3]。

霍奇金淋巴瘤的胸部放射治療與心臟并發癥之間的關聯在最早由Dollinger等人首次報道。從那時起，已經有幾項研究將心臟放療劑量與心臟發病率和死亡率風險聯系起來。減少心臟暴露的三種主要策略包括在治療周期內遞減輻射劑量、減少輻射場體積以及使用現代放療技術如調強放療和質子束治療[4]。

在聯合治療時代，在縱隔照射中加入基于多柔比星的化療會額外增加患心臟病的風險。與單獨接受放療的患者相比，盡管聯合治療期間使用的輻射劑量較低，但在接受基于多柔比星的化療和縱隔照射的患者中，心臟住院的風險增加。另有數據顯示，在沒有縱隔照射的情況下，基于多柔比星的治療會單獨增加心臟死亡風險。傳統的心臟危險因素，包括高脂血癥、高血壓、糖尿病和吸煙，也會增加霍奇金淋巴瘤后發生治療相關心臟病的風險。既往患有心臟病的霍奇金淋巴瘤患者在縱隔照射后發生心臟疾病的風險特別高，需要住院治療[3]。

2021年，一項前瞻性隊列研究結果公布，總結了蒽環類藥物治療、心血管危險因素和現代治療時代新診斷淋巴瘤患者隊列中心血管疾病的累積發病率。該研究從2002年到2015年納入新診斷的淋巴瘤患者（>18歲）。研究心血管疾病包括包括充血性心力衰竭（CHF）、急性冠脈綜合征（ACS）、瓣膜性心臟?。╒HD）和心律失常。CVD的累積發病率是以死亡為競爭風險的模型來計算的。在排除淋巴瘤診斷時普遍存在的CVD后，該研究包括3063名患者，中位年齡為59歲（范圍18-95）。10年CVD累積發生率為10.7%（95% CI：9.5%~12.1%）。在多變量分析中，年齡增加（HR=1.05/年，P<0.001）、男性（HR=1.36，P=0.02）、當前吸煙者（HR=2.10，P<0.001）、BMI>30 kg/m2（HR=1.45，P=0.01）和任何蒽環類藥物治療（HR=1.57，P<0.001）均與CVD風險顯著相關。蒽環類藥物與CHF（HR=2.71，P<0.001）和心律失常（HR=1.61，P<0.01）的風險增加相關，但與VHD（HR=0.84，P=0.58）或ACS（HR=1.32，P=0.24）的風險增加無關。即使在現代治療時代，心血管疾病在淋巴瘤幸存者中仍然很常見，需要采取預防措施來解決治療和心血管疾病的危險因素[5]。

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抗腫瘤藥物的心血管并發癥分類：

在日常臨床工作中，人們比較關注的是抗腫瘤藥物導致的心肌功能障礙與心力衰竭?？鼓[瘤藥物還可以導致冠心病、瓣膜病、心律失常、高血壓、血栓栓塞性疾病、外周血管疾病與卒中、肺動脈高壓以及心包疾病等多種心血管疾病。

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腫瘤治療相關心臟毒性分型

臨床上主要分為兩型：

1、Ⅰ型心臟毒性：多伴有不可逆的心肌損傷，呈劑量依賴性，更易導致心力衰竭的發生，見于傳統化療藥物如蒽環類、烷化劑。

2、Ⅱ型心臟毒性：可導致心肌收縮力的暫時性喪失，但無超微結構異常，呈非劑量依賴性，多為可逆性，多見于曲妥珠單抗治療后。

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常見化療藥物心血管毒性及機制

1、蒽環類藥物是治療淋巴瘤的基石性藥物，其毒性機制主要包括氧自由基引起DNA損傷、鐵代謝和鈣信號的變化、心肌細胞受損等。其主要的臨床表現包括心力衰竭和冠狀動脈疾病、心動過緩、竇性心動過速、房室傳導阻滯、心房顫動、室上性心動過速、室性心動過速、心室顫動、急性心肌炎等等。

2、烷化劑也是臨床常用化療藥物，包括環磷酰胺、異環磷酰胺和馬法蘭等，這些藥物可以直接引起內皮損傷、氧化應激、線粒體損傷等，從而導致心力衰竭、心動過緩、房室傳導阻滯、心房顫動、室上性心動過速、室性心動過速、肺靜脈阻塞性疾病、急性心包炎、冠狀動脈疾病、缺血性卒中等。

3、吉西他濱、阿糖胞苷等抗代謝藥物可以導致內皮細胞功能障礙、一氧化氮釋放減少、內皮素增加、血小板聚集和纖維蛋白形成、冠狀動脈痙攣、心肌缺血、血栓性微血管病等，患者可以出現心肌梗死、心肌病、心律失常、心源性休克、心包疾病、高血壓等心臟并發癥。

4、利妥昔等抗CD20單克隆抗體已經成為B細胞淋巴瘤的重要治療藥物，它可以通過細胞因子釋放增多、白細胞介素激活、交感神經過度激活、微血管功能障礙等機制導致心臟不良反應，患者可以出現心力衰竭、冠狀動脈疾病、心動過緩、房室傳導阻滯、房顫室性心動過速、室顫等。

5、伊布替尼等BTK抑制劑可以通過抑制心肌磷脂酰肌醇3激酶-絲氨酸蘇氨酸激酶通路、心房纖維化、鈣處理失調等多種機制，導致心房顫動、室性心律失常等多種心臟并發癥。

6、卡非佐米蛋白酶體抑制劑可以使內皮型一氧化氮合酶活性和一氧化氮水平下降、血管舒張功能受損、內皮功能紊亂、氧化應激對血管平滑肌的不良影響、斑塊不穩定，進一步可以導致心力衰竭、冠狀動脈疾病、室性心動過速、室顫、高血壓、肺動脈高壓等。

7、免疫檢查點抑制劑發生心臟毒性的機制主要是腫瘤和心肌細胞之間的共同抗原、自身抗體水平增加、炎性細胞因子水平增加、補體介導的炎癥增加，可以導致心肌炎、心包炎、擴張型心肌病等。

8、沙利度胺、來那度胺等免疫調節劑可以導致內皮細胞功能損傷和功能異常、高凝狀態，進一步導致血栓栓塞、冠狀動脈疾病等。

9、地塞米松、潑尼松等皮質激素可以導致水鈉潴留、血管反應性改變，進一步導致高血壓等并發癥。

10、放射治療仍舊是目前淋巴瘤治療的重要手段之一，可以導致心肌細胞氧化應激和代謝異常、冠狀動脈微循環改變、瓣膜和心包炎癥及纖維化壓力感受器功能障礙，進而導致心律失常、心肌病、動脈血管疾病、肺動脈疾病、高血壓、心包疾病、瓣膜性心臟病等等。

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淋巴瘤診療過程中心臟危險因素的多學科管理

（一）管理對象：主要包括以下幾個方面：

1、注意腫瘤和心血管疾病共同的危險因素，包括肥胖、代謝綜合征（高血糖、脂質代謝紊亂）、不良生活習慣（煙草、過多酒精攝入、過量鹽攝入、久坐少動）。

2、關注腫瘤合并心血管疾病，主要包括高血壓、冠狀動脈疾病、血栓栓塞性疾病、心律失常及肺動脈高壓等。

3、關注抗腫瘤治療引起的心血管毒性，尤其是蒽環類藥物引起心臟收縮功能不全。

（二）管理原則：強調早期篩查，早期預警，及時干預。

對于早期出現的心臟毒性應及時給予合理干預，此時患者射血分數的下降完全或部分可逆，越早發現和干預，射血分數可逆的患者比例越高。

（三）腫瘤患者心血管不良事件的監測和管理，主要包括以下幾個方面：

1、強調治療前的基線篩查和危險分層。主要包括病史采集、體格檢查、心肌標志物監測、心電圖、超聲心動圖。

（1）對于LVEF＜40%的患者，需要進行抗心力衰竭治療，同時MDT團隊權衡是否抗腫瘤治療；

（2）對于LVEF介于40%-50%的患者，在MDT團隊指導下進行一線治療或選擇低心臟毒性替代方案，并定期監測心臟生物標志物、心電圖、GLS（左心室總體縱向應變）、LVEF。同時進行心臟保護治療。

（3）對于LVEF＞50%的患者，啟動抗腫瘤治療，并定期監測心臟生物標志物、心電圖、GLS、LVEF。

2、治療過程中的定期監測：其中實驗室心肌標志物包括心肌酶、肌鈣蛋白、NT-proBNP、肌酸激酶；影像學檢查包括心電圖、超聲心動圖、心臟磁共振以及核素心肌顯像。同時，還要定期進行心臟評估，主要包括左室射血分數、心肌標志物。

（1）LVEF絕對值下降≥10%，且＜50%時，暫?？鼓[瘤治療，并進行心臟保護治療。

（2）LVEF下降≥10%，且≥50%或GLS下降≥15%，可在心臟保護治療基礎上繼續抗腫瘤治療。

（3）LVEF下降＜10%且＜50%，則進行心臟保護，并由腫瘤心臟病團隊決定是否繼續抗腫瘤治療。

3、治療后要進行長期隨訪：一般是每6~12個月隨訪一次，隨訪內容包括心肌標志物，心電圖，超聲心動圖等。

參考文獻

[1]中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會, 中華醫學會血液學分會, 中國霍奇金淋巴瘤工作組. 中國霍奇金淋巴瘤的診斷與治療指南（2022年版） 中華血液學雜志, 2022, 43(9) : 705-715.

[2]樊代明. 中國抗癌協會. 中國腫瘤整合診治指南(CACA), 2022.

[3]Andrea K. Ng et al., Long-Term Complications of Lymphoma and Its Treatment. JCO 29, 1885-1892(2011).

[4]Maja V. Maraldo et al., Minimizing Cardiac Risks With Contemporary Radiation Therapy for Hodgkin Lymphoma. JCO 34, 208-210(2016).

[5]Boddicker NJ, Larson MC, Castellino A, et al. Anthracycline treatment, cardiovascular risk factors and the cumulative incidence of cardiovascular disease in a cohort of newly diagnosed lymphoma patients from the modern treatment era. Am J Hematol. 2021;96(8):979-988.

來源: CACA前沿