最近，發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究，得到了令人驚奇的結(jié)果：瑞士日內(nèi)瓦大學的生物學家布里吉特.加利奧特（Brigitte Galliot）帶領的團隊，讓一種動物長出了多個腦袋，就像希臘神話中的“九頭怪”！科學家是怎么做到這一點的？這項研究對于我們理解生命的奧秘，對于疾病的治療又有什么意義呢？讓我們來了解一下。這是一種什么樣的動物？瑞士日內(nèi)瓦大學的科學家用作研究對象的動物其實非常小，是一群“身高”不到1厘米的異形小動物——水螅（Hydra）。水螅是一種無脊椎腔腸動物，它們大多生活在含氧量充足的淡水中，例如田間水質(zhì)清潔的池洼，而池洼中的一些水蚤，正是它們天然的美食。看似過著閑適生活的水螅，它們的生長和繁殖能力足以秒殺地球上的所有的生物。水螅不僅可以做到“長生不老”，還可以做到“永葆青春”。它們體內(nèi)的干細胞可以不斷分裂，也就意味著水螅可以不斷更新自己的體細胞，然后“返老還童”。與此同時，它們的繁育能力絲毫不受到年齡的影響，并且當外界環(huán)境發(fā)生較大變化時，水螅甚至可以一反平時無性繁殖（出芽生殖）的常態(tài)，打開有性繁殖的大門，產(chǎn)生更多健康的后代，可謂生存和繁殖能力爆表，因此它們也作為科學家研究長壽和癌癥的重要實驗對象。水螅是怎樣長出九個腦袋的？加利奧特長期致力于細胞生物學和發(fā)育生物學領域的研究，發(fā)表了近百篇高水平論文。早在2009年，加利奧特教授就發(fā)現(xiàn)一個名為WNT3的蛋白所參與的信號通路，對于水螅頭部的再生發(fā)揮著重要的作用；然而在當時，加利奧特和同事并不清楚，是什么機制控制上述細胞信號通路的活動，進而調(diào)控水螅頭部的再生過程。于是，在過去近10年中，他們一直致力于探索這個問題。時間一轉(zhuǎn)，來到2018年，加利奧特團隊終于取得了突破性進展。他們在水螅體內(nèi)找到了一個名為Sp5的基因，并且發(fā)現(xiàn)，只要在一定程度上抑制該基因的表達，就可以讓水螅長出多個腦袋。這是怎么回事呢？實際上，從生物學機制上來看，讓水螅長出多個腦袋的過程并不復雜。在WNT3蛋白參與的信號通路中，一個叫做β-catenin的蛋白在其中起到了很大的作用。β-catenin這種蛋白可以進入細胞核中，促進細胞源源不斷地生產(chǎn)水螅頭部再生所需要的蛋白。這也是WNT信號通路對于生物體生長發(fā)育常見的作用方式。但是β-catenin很容易在細胞中被“消滅”（被其他蛋白降解），這時候，WNT3蛋白起到了對β-catenin“保駕護航”的作用，它將β-catenin從“消滅”它的蛋白手中解救出來。這樣，未被降解的β-catenin就可以繼續(xù)留在細胞中發(fā)揮它的生物學功能了。但在正常情況下，水螅頭部的生長和發(fā)育并不會肆無忌憚，天然生長的水螅只有一個頭部。因此，加利奧特團隊猜想，必定存在一個開關一樣的生物機制，可以控制WNT3信號通路的開放和閉合，以保證水螅頭部正常的生長和發(fā)育。基于這個想法，他們選取了頭部發(fā)育處于旺盛時期的水螅作為研究對象，然后利用生物技術手段，多次篩選，終于找到了Sp5這個基因。加利奧特團隊在研究中發(fā)現(xiàn)，Sp5基因編碼的蛋白可以抑制編碼WNT3蛋白的基因，使其不能產(chǎn)生足量的WNT3蛋白，于是β-catenin也就失去了為自己“保駕護航”的伙伴。這樣，Sp5基因編碼的蛋白就在一定程度上阻止了β-catenin進入細胞核內(nèi)，從而導致細胞不能生產(chǎn)讓水螅頭部再生的蛋白了。更有意思的是，Sp5基因也會受到β-catenin的調(diào)節(jié)。也就是說，編碼WNT3、β-catenin蛋白的基因，以及Sp5基因，它們?nèi)齻€之間的相互作用組成了一個循環(huán)，Sp5可以抑制WNT3蛋白的基因，WNT3蛋白會保護β-catenin蛋白，β-catenin蛋白又會促進Sp5基因的表達。當這個循環(huán)正常運轉(zhuǎn)時，水螅頭部就會正常發(fā)育。但是，這個循環(huán)一旦被打斷，水螅頭部的發(fā)育就會出問題。為了驗證這一設想，加利奧特團隊分別在不同的水螅中，敲除了編碼β-catenin的基因和Sp5基因。得到的水螅形態(tài)與上述理論猜想十分一致：敲除β-catenin的基因，水螅頭部的發(fā)育會變得遲緩；而敲除Sp5基因后，則產(chǎn)生了讓人震驚的結(jié)果-沒有了抑制因素，水螅頭部的發(fā)育變得瘋狂起來，有些水螅甚至長出了九個腦袋！那么，這個令人震驚的結(jié)果，對于生物學其他領域有什么啟示呢？這項研究有什么啟示？要回答這個問題，我們的注意力需要回到WNT3信號通路本身。實際上，WNT3蛋白是一個蛋白大類中的一員，我們把這一類蛋白叫做WNT蛋白家族。這個蛋白家族在漫長的演化過程中非常保守——保守的意思是，雖然生物體經(jīng)過了長時間的演化，但這個蛋白家族沒怎么改變。因此，WNT蛋白家族的成員所在的信號通路，在很多生物體中都存在，并且都與生長發(fā)育有關。更有意思的是，WNT蛋白家族最初是在小鼠的乳腺癌細胞中被發(fā)現(xiàn)的——一些科學家發(fā)現(xiàn)，當小鼠患有乳腺癌時，WNT蛋白家族成員的活性會顯著上升。還有科學家發(fā)現(xiàn)，如果在小鼠的胚胎時期敲除編碼WNT蛋白的基因，那么小鼠的發(fā)育就會不健全。后續(xù)研究還發(fā)現(xiàn)， WNT蛋白家族對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育也很重要。從這些研究可以看出，WNT蛋白家族，以及它們所參與的信號通路，不僅與多種生物體的生長發(fā)育有關，還與腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在關聯(lián)。打個比方，WNT信號通路就像在戰(zhàn)場中指引士兵沖擊的沖鋒號，給細胞發(fā)出“向前沖”的信號和指令。但是，即便是發(fā)育中的生物體也不能肆意生長，就像打仗也需要適當?shù)闹笓]，如果沒有指揮，只知道沖鋒，最后結(jié)果也許只有壯烈的犧牲。破壞人類健康的癌癥，就是人體細胞生長紊亂導致的，其中一個可能的原因就是WNT信號通路在這些癌細胞中過度活躍，使癌細胞打破了人體內(nèi)細胞正常的生長節(jié)奏，侵占周邊細胞所需要的養(yǎng)料，不受控制地拼命增殖，最后拖垮人體。為癌癥治療帶來新思路既然在水螅中，Sp5基因的存在，可以抑制頭部過度發(fā)育的傾向，那么在其他生物體內(nèi)，這個基因是否也存在，并且也具有類似作用呢？帶著這個問題，加利奧特教授團隊在研究了水螅后，又對其他物種的細胞進行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在人類和斑馬魚細胞中，都存在Sp5基因和WNT信號通路。加利奧特團隊得到的結(jié)果，給我們最重要的一個提示就是，也許科學家可以增強Sp5基因的表達，進而加強它對癌細胞中WNT信號通路的抑制作用，達到抑制或治療癌癥的目的。其實，類似的基因療法，包括最新的基因編輯技術，都在科學家的考慮范圍內(nèi)，因為相比于傳統(tǒng)的放療、化療手段，基因療法更精確，也能減輕病人的痛苦。但是，因為生物體十分復雜，很多基因的功能及其相互作用我們都沒有研究透徹，是否能利用Sp5基因的抑制作用來治療癌癥，還需要科學家繼續(xù)研究。作者 | 王鈺審稿 | 北京大學分子醫(yī)學研究所 汪陽明教授文章由騰訊科普“科普中國頭條創(chuàng)作與推送項目”團隊推出轉(zhuǎn)載請注明來自“科普中國”